×

Vejledning til ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg med lægemidler på mennesker

Opdateret 29. juli 2014

Indholdsfortegnelse

1. LOVGIVNING OM KLINISKE FORSØG MED LÆGEMIDLER 2. GEBYR 3. ANSØGNING 4. ANSØGNINGENS INDHOLD 5. FORSØGSPROTOKOLLEN 6. GOD KLINISK PRAKSIS (GCP) 7. DOKUMENTATION 8. ETIKETTERING 9. UDLEVERING/SALG 10. INFORMATION TIL PATIENTER/FORSØGSPERSONER 11. FORSØGETS PÅBEGYNDELSE OG GENNEMFØRELSE 12. BIVIRKNINGER (ADVERSE DRUG REACTIONS)/HÆNDELSER (ADVERSE EVENTS) 13. RAPPORT 14. ØVRIGE RETNINGSLINJER

Bilag

Bilag 1: Uddrag af lov om lægemidler, nr. 1180 af 12. december 2005 Bilag 2: Bekendtgørelse nr. 295 af 26. april 2004 om kliniske forsøg med lægemidler på mennesker, samt ændringsbekendtgørelse nr. 903 af 18. august 2006 Bilag 3: Bekendtgørelse om god klinisk praksis i forbindelse med kliniske forsøg med lægemidler på mennesker, nr. 695 af 12. juni 2013 Bilag 4: Bekendtgørelse om gebyr for ansøgning om godkendelse af kliniske afprøvninger. Bilag 5: Skema til ansøgning af kliniske forsøg på mennesker Bilag 6: Skema til ændringer Notification of Amendment form Bilag 7: Skema til afslutning af kliniske forsøg. Declaration of the end of trial form Bilag 8: Samlet oversigt over retningslinjer Bilag 9: Skema til indberetning af uventede og alvorlige formodede bivirkninger set i forbindelse med kliniske forsøg (CIOMS) Bilag 10: Tjekliste for ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg Bilag 11: Oversigt over bivirkningsindberetning (bilag udgået)Bilag 12: Beskrivelse af faser for kliniske forsøg med lægemidler


1. Lovgivning om kliniske forsøg med lægemidler    

Tilladelse til at lave kliniske lægemiddel forsøg

Ifølge § 88 i lov om lægemidler (bilag 1) skal man søge tilladelse til at gennemføre kliniske forsøg med lægemidler hos Sundhedsstyrelsen, tidligere Lægemiddelstyrelsen.

Kliniske forsøg med lægemidler må først iværksættes, når Sundhedsstyrelsen har givet tilladelse til det. Endvidere skal forsøg med lægemidler på mennesker foregå i overensstemmelse med kvalitetsstandarden for god klinisk praksis (GCP), se kapitel 6.

Ansøgningspligten ifølge lægemiddelloven omfatter alle prospektive forsøg i den kliniske lægemiddelvurdering (fase I-IV, herunder pilotforsøg).

Sundhedsstyrelsen henholder sig til ICH-definitionen af kliniske lægemiddelforsøg, som fremgår af ICH guideline E8: General Considerations for clinical trials (ICH-E8 guideline). Se bilag 12 for nærmere beskrivelse af de enkelte faser.

Ansøgningspligten gælder også for radioaktive lægemidler, naturlægemidler samt stærke vitamin- og mineralpræparater (se Vejledning om Markedsføringstilladelse til vitamin- og mineralpræparater - Vitamin- og mineralpræparater).

Ansøgningspligten omfatter kliniske forsøg, der foretages på et eller på flere forsøgssteder, i et eller flere lande.

Definitionen på et klinisk forsøg med lægemidler

Et klinisk forsøg med lægemidler er ifølge bekendtgørelsen for kliniske forsøg (se bilag 2) defineret som: Ethvert forsøg på mennesker, der har til formål at afdække eller efterprøve de kliniske, farmakologiske og/eller andre farmakodynamiske virkninger af et eller flere forsøgslægemidler og/eller at identificere bivirkninger ved et eller flere forsøgslægemidler og/eller at undersøge absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af et eller flere forsøgslægemidler med henblik på at vurdere sikkerhed og/eller effekt.

Definitionen på et lægemiddel

Lægemidler defineres i lægemiddellovens § 2 som ethvert produkt, der:

  1. præsenteres som et egnet middel til behandling eller forebyggelse af sygdomme hos mennesker eller dyr
  2. kan anvendes i eller gives til mennesker eller dyr enten for at genoprette, ændre eller påvirke fysiologiske funktioner ved at udøve en farmakologisk, immunologisk eller metabolisk virkning eller for at stille en medicinsk diagnose.

Endvidere omfatter lægemiddelloven svangerskabsforebyggende midler.

Ikke-interventionsforsøg

Ansøgningspligten gælder ifølge lægemiddelloven ikke for ikke-interventionsforsøg, som er defineret i bekendtgørelsen som følger:

En undersøgelse, hvor lægemidlet eller lægemidlerne ordineres i henhold til klinisk praksis og i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen. Beslutningen om at ordinere det pågældende lægemiddel er klart adskilt fra beslutningen om at inkludere patienten i undersøgelsen.

Selve behandlingen sker ikke i henhold til en forsøgsprotokol, men følger almindelig praksis. Der foretages ingen ekstra diagnostiske eller kontrolmæssige procedurer, og der skal anvendes epidemiologiske metoder til at analysere de indsamlede data.

Forsøg hvor lægemidler anvendes som værktøj

Der er forsøg, hvis eneste formål er at undersøge kroppens fysiologi, og hvor et lægemiddel anvendes som værktøj til at opnå et fysiologisk respons. I denne type forsøg indgives lægemidlet udelukkende for at fremkalde et kendt og veldokumenteret farmakologisk respons, som er nødvendigt for at undersøge kroppens fysiologi.

Eksempler kan være forsøg, hvor pupiludvidende øjendråber anvendes for at undersøge øjets fysiologi, eller brugen af antidiuretisk hormon til at vurdere nyrernes funktion, eller brugen af et radioaktivt mærket sporstof (lægemiddel) ved en PET-scanning for at få et billede af f.eks. iltoptagelse eller glukoseomsætning i kroppen.

I forsøg, hvor lægemidler anvendes som værktøj, er det afgørende, at forsøgets formål IKKE er, at undersøge terapeutisk, forebyggende eller diagnostisk effekt og sikkerhed af lægemidlet eller at opnå ny viden om lægemidlets farmakologiske virkninger.

Forsøg, hvor lægemidler anvendes som værktøj, er ikke omfattet af ansøgningspligten i lov om lægemidler. Hvis et lægemiddel udelukkende ønskes anvendt som værktøj, og der ikke er udstedt en markedsføringstilladelse eller lægemidlet ikke er markedsført, forudsætter en sådan anvendelse, at der forinden indhentes udleveringstilladelse hos Sundhedsstyrelsen iht. lægemiddellovens § 29.

I teksten Guide til at vurdere om et forsøg defineres som et lægemiddelsforsøg findes en guide til vurdering af om et forsøg defineres som et lægemiddelforsøg. Forespørgsler vedrørende ansøgningspligt kan rettes telefonisk (tlf.nr. 44 88 9123) eller skriftligt til: kf@dkma.dk.

2. Gebyr

For gebyr henvises til siden om Gebyrer ved kliniske forsøg her på Sundhedsstyrelsens hjemmeside.

Vi opkræver gebyr for godkendelse af nye ansøgninger om kliniske forsøg samt ved anmeldelse af substantielle protokolændringer (amendments) til godkendte forsøgsprotokoller, som skal godkendes af Sundhedsstyrelsen. Gebyret skal betales senest en måned efter modtagelse af faktura.

Det er op til ansøgeren selv at afgøre, hvem der indbetaler; firma/læge (sponsor/investigator).

Blanket med angivelse af faktureringsoplysninger skal sendes med ansøgning om nye forsøg eller anmeldelse af protokolændringer/amendments. Se blanketten i boksen til højre. For virksomheder, der ansøger om nye forsøg eller om ændringer til godkendte forsøg via DKMAnet, er det dog ikke nødvendigt at benytte e-blanketten til at angive faktureringsoplysninger, da dette er inkluderet i ansøgningen på DKMAnet.

Ved indsendelse af protokolændringer (amendments) til endnu ikke godkendte forsøgsprotokoller skal der ikke indbetales yderligere gebyr til Sundhedsstyrelsen. Sendes materialet, mens sagsbehandlingen pågår, kan dette dog, afhængig af ændringens karakter, forsinke vores svar på ansøgningen.

Der skal kun betales gebyr for substantielle protokolændringer (amendments), som skal godkendes af Sundhedsstyrelsen, og hvis der anmeldes flere ændringer på én gang, skal der kun betales ét gebyr. Se vores side om Ændringer til kliniske forsøg for yderligere information om, hvilke protokolændringer der er gebyrpligtige.

Jævnfør Bekendtgørelse om gebyr for ansøgninger om godkendelse af klinisk afprøvning gælder gebyret for alle forsøg omfattet af lægemiddellovens § 88, og Sundhedsstyrelsen har ingen lovhjemmel til at dispensere herfra.

3. Ansøgning

I det følgende beskrives, hvordan man søger om tilladelse til et klinisk forsøg hos Sundhedsstyrelsen. Se også kapitel 4 nedenfor for information om, hvilke bilag der skal indsendes ved ansøgning. Vi henviser desuden til retningslinjerne for ansøgning om kliniske forsøg, ændringer og afslutning på forsøg (CT 1), der kan findes på Kommissionens hjemmeside:

Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1): http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:C:2010:082:0001:0019:EN:PDF

Hvem kan søge om tilladelse?

Sponsor er ansøger. Sponsor er ifølge lægemiddelloven den person, virksomhed eller institution, der påtager sig ansvaret for igangsætning, ledelse samt eventuelt finansiering af et klinisk forsøg. Sponsor kan uddelegere opgaven at ansøge om tilladelse til et klinisk forsøg. I disse tilfælde skal der foreligge et dokument, hvor dette bekræftes af sponsor.

Sponsor eller dennes repræsentant skal have bopæl i et EU/EØS-land, jf. lægemiddellovens é 88, stk. 7 (bilag 1).

Rekvirering af EudraCT-nummer

Inden ansøgning til Sundhedsstyrelsen skal ansøger rekvirere et EudraCT-nummer. Det er et identifikationsnummer for det kliniske forsøg, og som gælder i hele EU. Nummeret kan rekvireres ved at gå ind på https://eudract.ema.europa.eu/eudract-web/index.faces. Se ’create’ i øverste bjælke, vælg EudraCT Number.

Indsendelse af ansøgning til Sundhedsstyrelsen

Virksomheder, herunder CRO’er (Contract Research Organisations), kan ansøge og orientere Sundhedsstyrelsen om kliniske forsøg med lægemidler til mennesker via DKMAnet, vores adgangssikrede ekstranet. Ansøgere, der ikke har adgang til DKMAnet, kan sende dokumentationen digitalt på CD-rom eller via EudraLink. Læs mere:

Ansøgningsskema (EudraCT-skema) og dokumentation

Ansøgningsskemaet findes på https://eudract.ema.europa.eu/eudract-web/index.faces. Se ’create’ i øverste bjælke, vælg clinical trial og EEA (hvis forsøget skal foregå i EU).

Ansøgningsskemaet udfyldes og redigeres via EudraCT-hjemmesiden. Vejledning til udfyldelse af skemaet findes i selve skemaet ved at føre musen over den aktuelle tekst.

Ansøger skal downloade skemaet på egen PC som xml-fil (Full data skal vælges, se brugermanual). EudraCT-hjemmesiden gemmer nemlig ingen data, men virker kun som et redigeringsværktøj. Xml-filen sendes elektronisk til Sundhedsstyrelsen på CD-ROM, via Eudralink eller via DKMAnet. Samme version af skemaet bør også gemmes på ansøgers egen PC, da data ellers går tabt.

Sponsor/ansøger skal desuden udskrive og underskrive ansøgningsskemaet. Den underskrevne version af skemaet scannes og sendes ligeledes til Sundhedsstyrelsen.

De anførte oplysninger i denne vejledning skal vedlægges ansøgningen og indsendes i ét eksemplar (se kapitel 4). Se også bilag 10, som er en tjekliste, der viser, hvad der skal medsendes ved en ansøgning.

Ifølge lægemiddellovens é 88 må kliniske forsøg med lægemidler først påbegyndes, når Sundhedsstyrelsen har meddelt tilladelse hertil. Hensigten hermed er at sikre, at der ikke påbegyndes forsøg, som Sundhedsstyrelsen af etiske eller patientsikkerhedsmæssige grunde ikke kan acceptere.

Som en konsekvens heraf har Sundhedsstyrelsen ligeledes til brug for sin stillingtagen behov for udførlige oplysninger til dokumentation af risk/benefitforholdet. Dette gælder alle forsøg, og er især vigtigt i forsøg, hvori der indgår raske forsøgspersoner eller forsøg, hvori der benyttes større invasive procedurer, fx i form af ekstra anlæggelse af katetre i arterier og/eller centrale vener.

Ved beskrivelse af etiske overvejelser i forbindelse med forsøget, er det således ikke tilstrækkeligt at henvise til, at den gældende Helsinki-deklaration respekteres! Hvis der er udarbejdet et separat afsnit vedr. etiske overvejelser til det videnskabsetiske komitésystem, kan dette med fordel medsendes.

Jf. lægemiddellovens é 88, stk. 4, kan sponsor én gang ændre ansøgningen for at tage hensyn til begrundet indsigelse fra Sundhedsstyrelsen. Ændres ansøgningen ikke i overensstemmelse med indsigelsen, afvises ansøgningen. Det anbefales derfor, at ansøgningen først indgives, når den endelige protokol og alle bilag foreligger.

Sagsbehandlingstider

Sundhedsstyrelsen har 60 kalenderdage til at behandle en behørigt udformet ansøgning. Målet er at give en begrundet indsigelse eller en tilladelse inden 30 arbejdsdage. Opmærksomheden skal henledes på, at tiden ikke sættes i stå, når styrelsen afsender begrundet indsigelse. Det er derfor i alles interesse, at sponsors svar på en evt. begrundet indsigelse sendes til Sundhedsstyrelsen hurtigst muligt.

Ved behandling af ansøgninger om forsøg med lægemidler til genterapi, somatisk celleterapi samt lægemidler, der indeholder genetisk modificerede organismer, forlænges fristen på 60 dage med 30 kalenderdage. For disse lægemidler kan fristen på i alt 90 dage forlænges med yderligere 90 dage i tilfælde af høring af offentlige råd, nævn eller lignende.

Ved ansøgninger om forsøg med lægemidler til xenogen celleterapi er der ikke fastsat en tidsmæssig frist for Sundhedsstyrelsens afgørelse.

Orientering af fremstiller

Sponsor skal samtidig med ansøgningen til Sundhedsstyrelsen underrette lægemidlets fremstiller eller dennes repræsentant om ansøgningen, jf. lægemiddellovens é 88, stk. 5, således at fremstilleren overfor den forsøgsansvarlige får mulighed for at komme med eventuelle indvendinger, før forsøget påbegyndes. Der bør i denne underretning redegøres for anvendelsen af lægemidlet på en sådan måde, at fremstilleren/dennes repræsentant får et klart indtryk af, hvorledes lægemidlet vil blive brugt i forsøget. I forbindelse med ansøgning af et klinisk forsøg skal medsendes kopi af denne underretning.

3.1 Ansøgning ved multicenterforsøg

For forsøg, der involverer mere end et forsøgssted i Danmark, skal der indsendes én fuldstændig ansøgning af sponsor. Hvert af de øvrige deltagende forsøgssteder skal anføres i ansøgningsskemaet (bilag 5).

Forlader koordinerende investigator eller en anden forsøgsansvarlig forsøgsstedet, skal Sundhedsstyrelsen underrettes om, hvem der træder i stedet, og der skal indsendes en ændring af EudraCT-skemaet samt tilhørende xml-fil til Sundhedsstyrelsen fra sponsor. Skema (se bilag 6) kan downloades som word-fil fra http://eudract.ema.europa.eu/document.html. Lægemiddelvirksomheder kan anvende vores ekstranet DKMAnet til denne underretning. Læs mere: Ansøgning om kliniske forsøg via DKMAnet.

4. Ansøgningens indhold

Der henvises til bilag 10. Her findes indholdsfortegnelse til ansøgningen. Vi anbefaler, at denne indholdsfortegnelse følges både til hjælp for ansøger, men også til hjælp for Sundhedsstyrelsen, som kan gennemføre validering/check-in af ansøgningen på kortere tid. Hvis punkter i denne indholdsfortegnelse ikke er relevante anføres dette.

Der henvises igen til retningslinjerne for ansøgning om kliniske forsøg, ændringer og afslutning på forsøg (CT 1), samt retningslinje for EudraCT-databasen (CT 5). Disse retningslinjer kan findes på følgende sider på Kommissionens hjemmeside:http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev10.htm

Ansøgningen skal indeholde (alle bilag kun i ét eksemplar):

  • følgebrev, om bl.a. specielle forhold Sundhedsstyrelsen skal være opmærksom på, samt oplistning af bilag (evt. henvisning til førnævnte indholdsfortegnelse, bilag 10)
  • ansøgningsskema, elektronisk udfyldt og downloadet på diskette/CD-rom. Udskrevet og underskrevet
  • forsøgsprotokol, jf. kapitel 5
  • den skriftlige patientinformation/fuldmagtserklæring, jf. kapitel 10.

Herudover

  • dokumentation om lægemidlerne (inklusiv placebo), hvis denne ikke allerede foreligger i styrelsen, såsom Investigators Brochure (kapitel 7) og Dokumentation for forsøgsmedicinen (Investigational Medicinal Product Dossier (se CT 1))
  • kopi af brev om underretning af fremstiller iflg. lægemiddellovens § 88, stk. 5, jf. kapitel 3
  • kopi af godkendelse fra den videnskabsetiske komité, hvis denne foreligger.
  • Oplysninger om hvem der foretager monitorering af forsøget i henhold til GCP.

Den faglige sagsbehandling påbegyndes først, når ansøgningen er behørigt udformet. Ved modtagelse i Sundhedsstyrelsen foretages check-in af ansøgningen i løbet af få hverdage, og hvis der i denne forbindelse konstateres mangler, udbedes det manglende.

Behandlingen af en ansøgning i Sundhedsstyrelsen kan ske parallelt med behandlingen i det videnskabsetiske komitésystem.

Af hensyn til bedømmelsen er det vigtigt, at de protokoller, der danner grundlag for bedømmelsen i de to systemer, er indholdsmæssige sammenlignelige. Sundhedsstyrelsen accepterer såvel engelsksprogede som dansksprogede protokoller, men ønsker kun én protokol fremsendt. Det er op til sponsor/ansøger at vælge, hvilket af de to sprog, man vil benytte.

4.1 Videnskabsetisk Komité

Ifølge lov om et videnskabsetisk komitésystem og behandling af biomedicinske forskningsprojekter skal et biomedicinsk forskningsprojekt godkendes af en regional videnskabsetisk komité. Dette gælder også projekter omfattet af lægemiddelloven.

Ved ansøgninger om forsøg med lægemidler på mennesker skal Sundhedsstyrelsen meddele sin afgørelse til den berørte videnskabsetiske komite, jf. lægemiddelloven §88, stk. 6.

Nærmere oplysning om ansøgning til det videnskabsetiske komitésystem fås på Den Centrale Videnskabsetiske Komités hjemmeside www.dvnk.dk. Her finder man også links til dels komitésystemets elektroniske anmeldelsesblanket (www.drvk.dk/anmeldelse), dels de respektive regionale videnskabsetiske komitéer.

4.2 Datatilsynet

Ifølge persondataloven skal lægemiddelforsøg også anmeldes til Datatilsynet. Dette kan også ske parallelt med ansøgning til Sundhedsstyrelsen.

Vi gør dog opmærksom på at flere områder i den private sektor er fritaget fra anmeldelsespligten. Se venligst følgende link (http://www.datatilsynet.dk/nyheder/seneste-nyheder/artikel/nye-fritagelser-fra-anmeldelsespligten-i-den-private-sektor/).

Nærmere oplysninger om anmeldelse kan indhentes ved kontakt til Datatilsynet (http://www.datatilsynet.dk/ eller tlf.: 33 19 32 00, kl. 9- 14).

4.3 Arbejdstilsynet (Genterapi forsøg)

Patientforsøg med præparater, der indeholder levende, genetisk modificerede organismer, er omfattet af "lov om miljø og genteknologi", specielt lovens regler om forskning. Reglerne fremgår af Arbejdsministeriets bekendtgørelse (nr. 910 af 11. september 2008) om "genteknologi og arbejdsmiljø".

Bekendtgørelsen omfatter bl.a. krav til anmeldelse om klassifikation af lokaler, hvori hele eller dele af forsøget skal foregå, samt anmeldelse af projekter. Anmeldelserne sker for at sikre både arbejdsmiljøet og det ydre miljø. Arbejdstilsynet giver herefter en godkendelse af både lokaler og forsøg.

Der er indgået en samarbejdsaftale mellem Arbejdstilsynet og Miljøstyrelsen om behandling af visse anmeldelser om klassifikation af lokaler og anmeldelse af forskningsprojekter. Dette har ført til følgende praksis:

Anmeldelser om klassifikation af lokaler til genterapi og anmeldelse af projekter om anvendelse af levende, genetisk modificerede mikroorganismer til genterapi indsendes til Arbejdstilsynet, der så sender en kopi af anmeldelserne til høring i Miljøstyrelsen.

Lægemiddelforsøg med genterapi skal jf. ovenstående anmeldes til Arbejdstilsynet. Dette kan ske parallelt med ansøgningen til Sundhedsstyrelsen.

Nærmere oplysninger om anmeldelser kan indhentes ved kontakt til Arbejdstilsynet (http://www.arbejdstilsynet.dk eller tlf. 39 15 20 00).

5. Forsøgsprotokollen

Der henvises til Bekendtgørelse om god klinisk praksis i forbindelse med kliniske forsøg med lægemidler på mennesker, nr. 744 af 29. juni 2006 (bilag 3) En forsøgsprotokol skal almindeligvis indeholde de nedenfor nævnte punkter. Dele af oplysningerne kan evt. fremgå af separate bilag, hvis lokale forhold betinger det. Andre dele af de nedenfor nævnte punkter kan beskrives i eksempelvis Investigator's Brochure.

I en forsøgsprotokol skal følgende oplysninger m.v. være indeholdt:

1) Generelle oplysninger, der identificerer forsøget og de personer der er ansvarlige herfor, herunder:

  • a) Protokoltitel, dato og evt. protokolkode, nummererede og daterede bilag med eventuelle ændringer,
  • b) navn og adresse på sponsor og eventuel person, virksomhed, institution eller organisation sponsor har uddelegeret opgaver til,
  • c) navn og titel på person/personer, som er autoriseret til at underskrive protokollen og protokolamendment(s) for sponsor,
  • d) navn, titel, adresse og tlf.nr. på sponsors medicinske/tandlægelige rådgivere for forsøget,
  • e) navn og titel på den (ved multicenterforsøg på samtlige) forsøgsansvarlige investigator, herunder den eventuelt koordinerende, samt adresse og tlf.nr. på det/de pågældende forsøgscenter/-centre,
  • f) navn og adresse på laboratorier og andre hospitalsafdelinger, samtlige tekniske afdelinger og/eller institutioner, som er involveret i forsøget,
  • g) en tilkendegivelse af at forsøget udføres i overensstemmelse med protokollen og gældende myndighedskrav/lovgivning på området, samt
  • h) beskrivelse af tidsplanen, herunder datoer for forsøgets påbegyndelse, forsøgsperiode og afslutning.

2) Baggrundsinformation om forsøgslægemidlerne, herunder:

  • a) Præparatnavn(e) samt beskrivelse af lægemiddelstoffet(erne),
  • b) resume af relevante resultater fra non-kliniske og kliniske forsøg,
  • c) resume af kendte og potentielle risici og mulige fordele for forsøgspersonerne,
  • d) beskrivelse og retfærdiggørelse af dosis, doseringsmåde og -frekvens samt behandlingsperiode,
  • e) beskrivelse af forsøgspopulationen, samt
  • f) henvisning til litteratur og data som er relevant, og som danner baggrund for forsøget.

3) Formål med forsøget, herunder en detaljeret beskrivelse af formålet.

4) Forsøgsplan/-design, herunder:

  • a) Tydelig angivelse af forsøgets primære og evt. sekundære endpoints,
  • b) en beskrivelse af forsøgstype/-design (f.eks. dobbeltblind, placebokontrolleret, parallelgruppe sammenligning), eventuelt illustreret ved hjælp af et flow-diagram,
  • c) beskrivelse af foranstaltninger til reduktion eller elimination af bias, inkl.:- randomisering; beskrivelse af randomiseringsmetoden - herunder procedure og praktisk tilrettelæggelse, - blinding; beskrivelse af blinding (enkeltblind, dobbeltblind, dobbelt dummy etc.), samt praktiske procedurer til sikring af blinding,
  • d) beskrivelse af forsøgsbehandlingen, dosis, doseringsmåde, frekvens, pakning og etikettering af forsøgsmedicinen inkl. placebo og referencepræparat,
  • e) beskrivelse af den forventede varighed for den enkelte forsøgspersons deltagelse i forsøget samt angivelse af forsøgsperioder (f.eks. run-in, wash-out og follow-up) og varighed heraf,
  • f) beskrivelse af regler for at stoppe forsøget eller for at afbryde behandling for enkelte forsøgspersoner og/eller dele af forsøget,
  • g) procedurer for at holde regnskab med forsøgsmedicinen, inkl. placebo og reference-præparater,
  • h) oplysninger om hvor randomiseringskoden opbevares, samt regler og procedurer for kodebrud, samt
  • i) angivelse af hvilke data, der betragtes som kildedata, og som registreres direkte i det dokument, der beskriver forsøgsprotokolrelateret information, som skal rapporteres til sponsor (Case Report Forms).

5) Udvælgelse af forsøgspersoner samt kriterier for at indgå og udgå af forsøget, herunder:

  • a) Beskrivelse af inklusionskriterier,
  • b) beskrivelse af eksklusionskriterier, samt
  • c) beskrivelse af kriterier og procedurer for at udgå af forsøget (dvs. seponering af forsøgs-medicinen/ophør af deltagelse i forsøget) med angivelse af: - hvornår og hvorledes forsøgspersoner skal ophøre med forsøgsmedicinen/udgå af forsøget,*
    - hvilke data der skal indsamles fra forsøgspersoner, hos hvem forsøgsmedicinen er seponeret eller fra forsøgspersoner, der er udgået af forsøget, og hvornår sådanne data skal indsamles,
    - hvorvidt og hvordan udgåede forsøgspersoner vil blive erstattet af nye forsøgspersoner, samt
    - opfølgningsprocedurer for forsøgspersoner, som er ophørt med forsøgsmedicinen/udgået af forsøget.

6) Behandling af forsøgspersoner, herunder:

  • a) Beskrivelse af behandlingen, inkl. præparatnavn(e) på alle præparater, dosis, doseringsmåde, frekvens og behandlingsperiode(r), inkl. follow-up perioder,
  • b) regler for ledsagende behandling/medicinering før og/eller under forsøget (inkl. "rescue medicine"),
  • c) foranstaltninger til at fremme og kontrollere en nøje efterlevelse af behandlingen (overvågning af compliance), samt
  • d) angivelse af eventuel efterfølgende behandling af forsøgspersoner, når de udgår/afslutter forsøget.

7) Effektvurdering, herunder:

  • a) Specifikation og retfærdiggørelse af effektparametre, samt
  • b) metoder til og tidspunkter for måling, registrering og analyse af effektparametre.

8) Sikkerhedsvurdering, herunder:

  • a) Specifikation og retfærdiggørelse af sikkerhedsparametre
  • b) metoder til og tidspunkter for måling, registrering og analyse af sikkerhedsparametre,
  • c) procedurer til registrering og rapportering af hændelser/bivirkninger,
  • d) foranstaltninger til at imødegå og behandle komplikationer, samt
  • e) angivelse af hvorledes og hvor længe, forsøgspersonen skal følges i tilfælde af hændelser/bivirkninger.

9) Statistik, herunder:

  • a) Beskrivelse af de statistiske metoder, der vil blive anvendt - inkl. tidspunkt(er) for planlagte interimanalyser,
  • b) retfærdiggørelse af det planlagte patientantal (ved multicenterforsøg pr. forsøgscenter) - herunder overvejelser/ beregninger af forsøgets styrke og kliniske relevans,
  • c) det signifikansniveau der vil blive anvendt,
  • d) kriterier for afslutning af forsøget,
  • e) procedurer for opgørelse af manglende data, ubenyttede og uægte data,
  • f) procedurer for rapportering af afvigelser fra den oprindelige statistiske plan, samt
  • g) angivelse af forsøgspersoner, hvis data vil indgå i den statistiske analyse.

10) Direkte adgang til kildedata/dokumenter, herunder investigators tilladelse til direkte adgang til kildedata/dokumenter (herunder patientjournaler) ved monitorering, auditering og/eller inspektion fra henholdsvis en videnskabsetisk komité, Sundhedsstyrelsen eller fra andre landes sundhedsmyndigheder.

11) Kvalitetskontrol og kvalitetssikring, herunder bekræftelse af at almindelige procedurer for kvalitetskontrol og kvalitetssikring følges, jf. §§ 3 og 4 i GCP–bekendtgørelsen (bilag 3).

12) Etiske spørgsmål, herunder:

  • a) Konkrete etiske overvejelser i forbindelse med forsøget,
  • b) beskrivelse af, hvorledes forsøgspersonerne (patienter, raske, patienter hos hvem behandling af deres sygdom ikke er målet for forsøget) vil blive informeret, og hvorledes deres samtykke vil blive indhentet, samt mulige grunde til ikke at indhente informeret samtykke fra forsøgspersonen selv.

13) Håndtering og arkivering af data, herunder retningslinjer for håndtering, bearbejdning og arkivering af samtlige indsamlede data for hver forsøgsperson, der deltager i forsøget, samt andre forsøgsrelevante data.

14) Finansiering og forsikring, herunder en beskrivelse af forsøgets finansiering og forsikringsmæssige forhold.

15) Retningslinjer for publikation:

1) Beskrivelse af hvor resultaterne af forsøget planlægges publiceret/offentliggjort.

16) Resumé og relevante bilag, som skal være indeholdt i forsøgsprotokollen.

17) Liste over den litteratur, hvortil der henvises i protokollen.

5.1. Antikonception

Hvor det er relevant skal det tillige klart fremgå af protokollen, eller tillæg hertil, at det er sikret, at fertile kvinder ikke er gravide inden indtræden i forsøget (negativ graviditetstest forud for indgåelse i forsøget), samt at der benyttes sikker antikonception.

Sundhedsstyrelsen anser følgende svangerskabsforebyggende midler som sikker antikonception i forbindelse med lægemiddelforsøg: Spiral eller hormonel antikonception (p-piller, implantat, transdermal depotplastre, vaginalring eller depotinjektion). I visse tilfælde kan steril fast partner eller brug af dobbeltbarriere findes acceptabelt. Dette forudsætter en gyldig begrundelse i særlige forhold omkring forsøgsdesign, præparatkarakteristika og/eller patientpopulationen. Ved dobbeltbarriere forstås kondom kombineret med pessar.

Fertile kvinder, som inkluderes i forsøg, skal således anvende svangerskabsforebyggende midler i overensstemmelse med ovenstående i hele forsøgsperioden og efter forsøgsophør i en periode, der svarer til mindst 5 gange plasma halveringstiden for forsøgsmedicinen.

Sterile eller infertile forsøgsdeltagere er fritaget for kravet om brug af antikonception. For at betragtes som steril eller infertil må man almindeligvis være kirurgisk steriliseret (vasektomi/bilateral tubektomi, hysterektomi og bilateral ovarektomi) eller være postmenopausal, defineret som udebleven menstruation i mindst 12 måneder før studie indrullering.

Der kan for enkelte individer eller særlige populationer være forhold, som taler imod brug af ovenstående metoder. Eksempler kan være alvorligt svækkede hospitaliserede patienter eller ikke seksuelt aktive fertile børn. En sådan vurdering tages af investigator og er dennes ansvar. Begrundelsen for afvigelsen skal nedskrives (f.eks. i CRF), og skal ikke indsendes til Sundhedsstyrelsen, men kunne dokumenteres ved en eventuel fremtidig inspektion.

5.2. Afvigelser i forhold til protokollen

En procedure til forhåndsgodkendelser af afvigelser fra protokollen (waivers) finder Sundhedsstyrelsen generelt ikke acceptabel.

6. God Klinisk Praksis (GCP)

Forsøg med lægemidler på mennesker skal foregå i overensstemmelse med god klinisk praksis jf. lægemiddelloven § 88, stk. 2.

Se endvidere Bekendtgørelse om god klinisk praksis i forbindelse med kliniske forsøg med lægemidler på mennesker, nr. 744 af 29. juni 2006 (bilag 3, specielt §§ 3-6).

Heraf fremgår det, at der skal foretages monitorering og audit af forsøgene. Endvidere henvises der til § 2, hvor monitorering defineres som: Overvågning af et klinisk forsøg udvikling og sikring af, det udføres, registreres og rapporteres i overensstemmelse med forsøgsprotokollen, sponsors skriftlige procedurer, god klinisk praksis (GCP) samt lovgivningen i øvrigt.

Lægemiddellovens bestemmelser om kliniske forsøg er ændret (senest 12. december 2005) så loven omfatter hjemmel til gennemførelse af dele af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF af 4. april 2001 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug. De punkter i Lov om lægemidler der vedrører kliniske forsøg trådte i kraft 1. maj 2004. Direktivet har til formål at harmonisere lovgivningen for kliniske lægemiddelforsøg på mennesker inden for EU.

Med direktivet indføres krav om, at alle faser i kliniske lægemiddelforsøg på mennesker skal foregå i overensstemmelse med GCP, der er en internationalt anerkendt etisk og videnskabelig kvalitetsstandard. GCP omfatter således både de etiske og de videnskabelige aspekter i forbindelse med kliniske forsøg. Overholdelse af GCP-standarder for beskyttelse af forsøgspersonernes rettigheder, sikkerhed og velfærd er med til at sikre, at det er etisk forsvarligt at lade mennesker deltage i lægemiddelforsøg. Samtidig er krav om, at forsøg skal planlægges, gennemføres og rapporteres efter GCP, med til at sikre en videnskabelig acceptabel gennemførelse. Forsøgsdata skal være veldokumenterede og korrekte, for at der kan være tillid til de forsøgsresultater, som skal bruges som dokumentation for et lægemiddels godkendelse og anvendelse til patientbehandling.

Standarder er også indført på andre områder inden for udvikling og håndtering af lægemidler. Den udvikling, der bl.a. indebærer en toksikologisk vurdering af et lægemiddels indholdsstoffer forud for eventuelle kliniske forsøg, er omfattet af regelsættet »God laboratoriepraksis«(GLP), ligesom der findes standarder for henholdsvis »God fremstillingspraksis«(GMP) og »God distributionspraksis«(GDP).

GCP stiller krav til såvel parterne i forsøget, (sponsor og investigator), som til de etiske komiteer og de kompetente lægemiddelmyndigheder.

Et grundlæggende element i GCP-standarden er, at sponsor, inden et godkendt forsøg indledes, skal opbygge et dokumenteret kvalitetssikringssystem med standardprocedurer for de forskellige faser i forsøget og for håndteringen af data. Under forsøget skal sponsor som led i kvalitetskontrollen sikre efterlevelse af de fastsatte procedurer (monitorering og audit), og den kompetente myndighed kan gennemføre inspektion på forsøgsstedet eller andre relevante steder. Når et forsøg er afsluttet, er analyse af data også omfattet af kvalitetskontrol. Alle forsøgsaktiviteter, kontrolbesøg m.v. skal dokumenteres i skriftlige rapporter.

Direktivet (2001/20/EC) kan findes på http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:02001L0020-20090807:EN:NOT.

Ifølge direktiv 2001/83/EC, skal de oplysninger og den dokumentation, der ledsager en ansøgning om markedsføringstilladelse, forelægges efter en række nærmere beskrevne regler. Om udførelse af forsøg siges det, at alle faser af den kliniske udvikling, herunder undersøgelser af biotilgængelighed og bioækvivalens skal planlægges, gennemføres og rapporteres i overensstemmelse med god klinisk praksis.

The Committee for Proprietary Medicinal Products (CHMP), EU's "Registreringsnævn", har i en pressemeddelelse understreget, at der ved behandling af ansøgninger om markedsføringstilladelser, vil blive lagt vægt på, at forsøg er gennemført og rapporteret i overensstemmelse med CPMP's Note for guidance med titlen Good Clinical Practice for Trials on Medicinal Products in the European Community III/3976/88-EN. Denne vejledning blev i januar 1997 erstattet af en International Conference of Harmonisation (ICH) vejledning vedrørende GCP med titlen Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95). Denne vejledning kan findes på adressen: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002874.pdf

6.1 Inspektion

I henhold til lægemiddelloven § 90, stk. 2 og 3 kan Sundhedsstyrelsen inspicere de forsøg, der er givet tilladelse til.
En inspektion af et klinisk forsøg vil normalt bestå af en inspektion hos sponsor og en inspektion hos investigator med henblik på at fastslå, at forsøget er gennemført i overensstemmelse med national lovgivning (herunder bekendtgørelse om god klinisk praksis, se bilag 3), GCP-reglerne, forsøgsprotokollen og sponsors kvalitetssikringssystem, samt at data er korrekte og troværdige.

7. Dokumentation

Ansøgere, der har adgang til EudraVigilance, skal registrere forsøgslægemidlet i Medicinal Product Dictionary (MPD). Dette gælder naturligvis ikke hvis forsøgslægemidlet allerede er registeret i MPD.
Ikke kommercielle sponsorer forventes ikke at have adgang til EudraVigilance.

For præparater, for hvilke der er udstedt markedsføringstilladelse eller, for hvilke ansøgning om markedsføringstilladelse er indsendt, samt for præparater for hvilke dokumentation er indsendt i forbindelse med tidligere ansøgning, vil henvisning til det tidligere fremsendte materiale sædvanligvis være tilstrækkeligt.

For øvrige præparater skal der vedlægges dokumentation angående præparatets kemiske, farmaceutiske, dyrefarmakologiske, toksikologiske og humanfarmakologiske egenskaber samt oplysning om eksisterende kliniske erfaringer.

Dokumentationen skal indsendes i resuméform - i form af en Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD), (se retningslinjer for ansøgning om kliniske forsøg, amendments og afslutning på forsøg) og skal indledes med et sammendrag af indholdet. Retningslinjerne kan findes på Kommissionens hjemmeside. http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

Der kan refereres til Investigators Brochure, i de tilfælde det er relevant, for oplysninger vedrørende dyrefarmakologiske, toksikologiske og humanfarmakologiske egenskaber, samt eksisterende kliniske erfaringer.

Hvis Styrelsen tidligere har vurderet dokumentationen, og der senere indsendes ændrede udgaver af fx Investigator's Brochure, skal eventuelle ændringer være tydeligt markeret. Det kan oplyses, at foreligger et sådant dokument ikke, vil sagsbehandlingen ikke sættes i gang. Oplysninger om ændringer i ikke indsendte versioner bør ligeledes fremgå klart. Reviderede udgaver skal kun indsendes til vurdering, hvis ændringerne har betydning for igangværende forsøg, eller hvis dette sker i forbindelse med ansøgning af nye forsøg. Om nødvendigt kan Sundhedsstyrelsen rekvirere fuldstændige rapporter eller anden supplerende information.

7.1 Fremstillervirksomheder

Der henvises til retningslinjer for ansøgning om kliniske forsøg, amendments og afslutning på forsøg. http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

Der henvises endvidere til GMP-bekendtgørelsen (se faktaboksen til højre), direktivet 2001/20/EC artikel 13 samt GMP-direktiv 2003/94/EC. Direktiverne kan findes på følgende link: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm. Vedrørende direktiv 2001/20/EC, klik på volume 1, vedrørende GMP-direktiv, klik på volume 4.

Mht. til direkte import til danske virksomheder fra 3. lande (non-EU/EØS lande) henvises til GMP-bekendtgørelsen samt http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/ (Virksomheder > Godkendelse af virksomheder > Ofte stillede spørgsmål om GMP). Ligeledes henvises til skema for "Dokumentation for god fremstillingspraksis (GMP) og kvalitet af forsøgslægemidler ved ansøgning om kliniske forsøg i Danmark" samt skema for "Qualified Person declaration". Der henvises også til kapitel 9.

7.2 Farmaceutisk-kemisk dokumentation

Der henvises til retningslinjer for ansøgning om kliniske forsøg, amendments og afslutning på forsøg. http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

For markedsførte lægemidler, hvor der af forsøgstekniske (fx. blinding) eller andre grunde ændres på form, udseende eller sammensætning, skal der indsendes oplysninger om den fuldstændige kvalitative og kvantitative sammensætning samt overvejelser vedr. bioækvivalensen vedlagt resultater af relevante in vitro tests (for komprimerede lægemidler fx i form af dissolutiontests) for såvel den markedsførte som den ændrede formulering.

Er disse oplysninger tidligere indsendt til Sundhedsstyrelsen er det tilstrækkeligt at henvise hertil om muligt med angivelse af Lægemiddelstyrelsens, nu Sundhedsstyrelsens, journalnummer og/eller EudraCT-nummer.

7.3 God laboratoriepraksis (GLP) for non-kliniske forsøg

Ansøgere skal være opmærksomme på, at alle væsentlige non-kliniske undersøgelser, der gennemføres til brug for ansøgninger om markedsføringstilladelse og ansøgninger om kliniske forsøg, skal gennemføres i eller inspiceres af et land, der har vedtaget OECD's principper for gensidig anerkendelse af data, jf. EU-direktiverne nævnt nedenfor. Ifølge ICH-retningslinjerne skal non-kliniske undersøgelser endvidere udføres i overensstemmelse med principperne for GLP.

Undersøgelser, der gennemføres i et land, der ikke har vedtaget OECD's principper for gensidig anerkendelse af data, kan accepteres, hvis der på forsøgsstedet er gennemført et fuldstændigt tilsyn inden for de seneste tre år af en tilsynsmyndighed fra et land, som har underskrevet OECD's principper. Hvis undersøgelsen vurderes at være afgørende for ansøgningen, er det muligt, at de regulerende myndigheder vil kræve en revision af undersøgelsen på det tidspunkt, hvor ansøgningen om markedsføringstilladelse indsendes.

Da ansøgninger om kliniske forsøg ikke omfatter individuelle forsøgsrapporter, skal sponsorer bekræfte status i forhold til OECD's principper for GLP, enten i Investigator's Brochure (IB) eller i følgebrevet.

EU-direktiver

  1. EU-direktiv 2001/83/EF – Oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler
  2. EU-direktiv 2004/10/EF – om indbyrdes tilnærmelse af lovgivning om anvendelsen af principper for god laboratoriepraksis og om kontrol med deres anvendelse ved forsøg med kemiske stoffer (kodificeret udgave)
  3. EU-direktiv 2004/9/EF – om inspektion og verifikation af god laboratoriepraksis (GLP) (kodificeret udgave)
  4. EU-direktiv 87/18/EØF – om indbyrdes tilnærmelse af lovgivning om anvendelsen af principper for god laboratoriepraksis og om kontrol med deres anvendelse ved forsøg med kemiske stoffer
  5. EU-direktiv 88/320/EØF – om inspektion og verifikation af god laboratoriepraksis (GLP)

8. Etikettering

Skal følge det gældende Annex 13 i GMP-reglerne. Link: http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2009_06_annex13.pdf.
Mærkningen skal være dansksproget men for præparater, der udelukkende indgives af hospitalets personale kan engelsksproget mærkning accepteres. Der skal dog foreligge en dansksproget instruks for personalet.

9. Udlevering/salg

I henhold til bemærkningerne til lov om lægemidler nr. 1180 af 12. december 2005 kan der udleveres eller sælges lægemidler til brug for kliniske forsøg, der er tilladt af Sundhedsstyrelsen.

Når tilladelsen foreligger, kan udlevering/salg ske til

  • den læge eller tandlæge, der er ansvarlig for forsøget
  • apoteker eller sygehusapoteker med henblik på videreudlevering til den, der er ansvarlig for forsøget.

Import og eksport (fra 3. lande) samt fremstilling af lægemidler til kliniske forsøg kan kun foretages af virksomheder, der har virksomhedstilladelse i henhold til § 39 i lov om lægemidler. Tilladelsen skal inkludere fremstilling af lægemidler til kliniske forsøg. Ind- og udførsel af disse præparater kræver således ingen yderligere tilladelse. Se endvidere skema for "Dokumentation for god fremstillingspraksis (GMP) og kvalitet af forsøgslægemidler ved ansøgning om kliniske forsøg i Danmark" ved import eller fremstillingsaktiviteter i 3. land samt skema for "Qualified Person declaration".

Udlevering til investigator må først ske, når Sundhedsstyrelsen har tilladt forsøget. Udlevering til apotek kan godt finde sted, før forsøget er tilladt, men apoteket må ikke levere lægemidlerne til investigator, før tilladelsen foreligger. Endvidere henvises til Direktiv 2003/94/EC og GMP-bekendtgørelsen samt Annex 13.

Forsøgspersoner skal i henhold til GCP-bekendtgørelsen (bilag 3, , https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=152402) § 13 have udleveret gratis forsøgslægemidler, herunder også eventuelle anordninger, der anvendes til at indgive forsøgslægemidlerne.

Sponsor leverer forsøgslægemidlerne, herunder også eventuelle anordninger, der anvendes til at indgive dem. Sponsor skal levere, men ikke nødvendigvis betale for forsøgslægemidlerne. I forsøg, der foregår på et hospital, hvor forsøgspersonen i forvejen får lægemidlet gratis som led i behandlingen på et sygehus, kan sponsor indgå en aftale med sygehuset om, at sygehuset afholder udgifterne til lægemidlet i forbindelse med forsøget.

Sundhedsstyrelsen kan i sjældne tilfælde dispensere fra reglen om udlevering af gratis forsøgslægemidler, hvis:

  1. formålet med forsøget forspildes, såfremt forsøgslægemidlerne udleveres gratis eller
  2. forsøgslægemidlet anvendes til en indikation, der er omfattet af lægemidlets produktresumé, forsøgspersonen vil være i behandling med lægemidlet uanset deltagelse i forsøget, og forsøgspersonen selv betaler for lægemidlet.

Udlevering af euforiserende stoffer/præparater til brug i klinisk forsøg er kun tilladt, når Sundhedsstyrelsen også har givet tilladelse hertil, jf. § 4, stk. 5 i Ministerium for Sundhed og Forebyggelse bekendtgørelse om euforiserende stoffer.

Virksomheders modtagelse og besiddelse af euforiserende midler kræver tilsvarende, at Sundhedsstyrelsen har meddelt tilladelse hertil, jf. førnævnte bekendtgørelse.

Kliniske forsøg med euforiserende stoffer kræver særlig opmærksomhed på deltagerens evne til at føre motorkøretøj. Disse forhold kan have stor indflydelse på den praktiske mulighed for at rekruttere deltagere til forsøget og det er derfor af stor vigtighed at orientere sig tilstrækkeligt i følgende materiale:

Sundhedsstyrelsens vejledning om vurdering af helbredskrav til førere af motorkøretøjer

Det er Sponsors ansvar at vurdere om indtagelse af det euforiserende stof, i de tiltænkte doser, forhindrer deltageren i at føre motorkøretøj. Denne vurdering skal klart reflekteres i et afsnit i protokollen samt i Patientinformationen.

10. Information til patienter/forsøgspersoner

Sundhedsstyrelsen kan som led i sin kontrol med kliniske forsøg få adgang til oplysninger om forsøgspersoners helbredsmæssige og personlige forhold uden særskilt samtykke eller fuldmagt fra forsøgspersonen selv, dennes nærmeste pårørende eller værge, jf. lægemiddellovens § 90, stk. 2-5.

I forbindelse med indhentelse af et informeret samtykke fra en forsøgsperson til deltagelse i et klinisk forsøg, skal den forsøgsansvarlige derfor informere forsøgspersonen om, at personoplysninger kan videregives til Sundhedsstyrelsens som led i styrelsens kontrolvirksomhed.

Hvis der skal foretages inspektion af repræsentanter fra udenlandske myndigheder som skal kontrollere forsøget, skal der foreligge en fuldmagt.

Fuldmagten til at repræsentanter fra udenlandske myndigheder kan få adgang til forsøgspersonens helbredsoplysninger, bør tydeligt fremtræde som en fuldmagt, og den bør være præcist udformet for at undgå tvivl om, hvad den omfatter. Fuldmagten bør derfor være et selvstændigt dokument, der omhandler adgangen til forsøgspersonens helbredsoplysninger og formålet med dette.

Det bør fremgå, hvem der giver fuldmagt, til hvem fuldmagten gives, og hvad der gives fuldmagt til i hvilken periode.

Fuldmagten til at give adgang til helbredsoplysninger til repræsentanter fra udenlandske myndigheder skal godkendes af Sundhedsstyrelsen og skal indsendes samtidig med ansøgning om tilladelse til klinisk forsøg med lægemidler. Efter ikrafttræden af lov om videnskabsetisk behandling af sundhedsvidenskabelige forskningsprojekter den 1. januar 2012 skal fuldmagten ikke længere omfatte sponsor og monitor, idet samtykket til forsøget også omfatter sponsors og monitors adgang til forsøgspersonen helbredsoplysninger.

Vurdering af patientinformationen og samtykke foretages af det videnskabsetiske komitésystem.

11. Forsøgets påbegyndelse og gennemførelse

Det kan ikke udelukkes, at der i forbindelse med parallel sagsbehandling hos Sundhedsstyrelsen og det videnskabsetiske komitésystem vil kunne forekomme tilfælde, hvor der fra begge systemer gives begrundede indsigelser til nærtstående problemstillinger.

Dette må opfattes som den nødvendige pris for at undgå den forsinkelse, som en fortløbende sagsbehandling mellem de to systemer ellers ville medføre.

11.1 Tilladelse

Forsøget kan påbegyndes, når både Sundhedsstyrelsen har givet tilladelse og det videnskabsetiske komitésystem har godkendt forsøget. Først når tilladelsen fra Lægemiddelstyreslen foreligger, kan der udleveres de til forsøget nødvendige lægemidler til den/de forsøgsansvarlige.

11.2 Ændringer

Senere amendments/tillæg til protokollen og ændringer heraf skal forinden iværksættelse fremsendes i samme udgave til såvel Sundhedsstyrelsen som den regionale videnskabsetiske komité. Amendments/ændringer til protokollen ønskes fremsendt på det samme sprog, som den protokol, der er vurderet ved ansøgningen. Der skal betales gebyr, se kapitel 2.

Det følger af § 10, stk. 1, i bekendtgørelse nr. 744 af 29. juni 2006 om god klinisk praksis i forbindelse med kliniske forsøg med lægemidler på mennesker (GCP-bekendtgørelsen), at en forsøgsprotokol skal indeholde de oplysninger m.v., der fremgår af bekendtgørelsens bilag 1. Disse oplysninger kan være samlet i ét dokument, jf. § 10, stk. 2. Det er således ikke et krav, at alle protokollens oplysninger skal være samlet i ét dokument.

Det fremgår af GCP-bekendtgørelsens bilag 1, at en forsøgsprotokol bl.a. skal indeholde følgende oplysninger:

"Baggrundsinformation om forsøgslægemidlerne, herunder:

  • a)  Præparatnavn(e) samt beskrivelse af lægemiddelstoffet(erne), 
  • b)  resumé af relevante resultater fra non-kliniske og kliniske forsøg, 
  • c)  resumé af kendte og potentielle risici og mulige fordele for forsøgspersonerne, 
  • d)  beskrivelse og retfærdiggørelse af dosis, doseringsmåde og -frekvens samt behandlingsperiode, 
  • e)  beskrivelse af forsøgspopulationen, samt 
  • f)   henvisning til litteratur og data som er relevant, og som danner baggrund for forsøget."

Det er styrelsens opfattelse, at oplysninger om forsøgslægemidler, herunder om lægemidlernes kvalitet, tidligere forsøg og toksikologiske undersøgelser, som fx er samlet i Investigators Brochure eller Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD), skal betragtes som en del af forsøgsprotokollen.

Det fremgår af § 4, stk. 1, i bekendtgørelse nr. 295 af 26. april 2004 om kliniske forsøg, at sponsor skal ansøge Sundhedsstyrelsen om tilladelse, før sponsor foretager ændringer i forsøgsprotokollen, såfremt ændringerne kan få indvirkning på:

  1. forsøgspersonernes sikkerhed,
  2. fortolkningen af den videnskabelige dokumentation, som afviklingen af forsøget bygger på,
  3. gennemførelsen eller ledelsen af forsøget,
  4. kvaliteten eller sikkerheden ved ethvert forsøgslægemiddel der anvendes i forsøget,

eller såfremt der er tale om ændringer, der i øvrigt må betragtes som væsentlige.

Det er Sundhedsstyrelsens opfattelse, at bekendtgørelsens § 4, stk. 1 også omfatter (væsentlige) ændringer i forhold til oplysninger om forsøgslægemidlerne i Investigators Brocure eller en IMPD. Sponsor skal således også ansøge Sundhedsstyrelsen om tilladelse, før sponsor foretager væsentlige ændringer i forhold til baggrundsinformation om forsøgslægemidlerne i Investigators Brochure eller IMPD.

Du kan finde mere information om dette i vores meddelelse Ændringer til kliniske forsøg.

Der henvises i øvrigt til retningslinjerne for ansøgning om kliniske forsøg, amendments og afslutning på forsøg, http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm hvor der er angivet eksempler på ændringer som er væsentlige (substantielle), og hvor der skal ansøges om tilladelse hos Sundhedsstyrelsen før implementering.

Endvidere indeholder disse retningslinjer et skema til ansøgning om tilladelse til at foretage ændringer (amendments). Dette skema kan hentes elektronisk: http://eudract.ema.europa.eu/document.html som Wordfil hvor der findes link til dokumenter. Skemaet skal udfyldes, udskrives og underskrives.

Orientering af Sundhedsstyrelsen

Sundhedsstyrelsen skal underrettes om følgende:

  • Forlængelse i forhold til datoen angivet i den danske tilladelse.
  • Nye centre/ændring af centre (inkl. opdateret xml-fil).
  • Ændring af principal/koordinerende investigator (inkl. opdateret xml-fil)
  • Ændring af CRO/ansøger
  • Når forsøget slutter i Danmark.

Sundhedsstyrelsen skal ikke godkende disse ændringer.

DKMAnet

Lægemiddelvirksomheder kan benytte vores ekstranet DKMAnet til ansøgning om ændring af et godkendt klinisk forsøg eller til orientering om godkendt klinisk forsøg. Læs mere: Ansøgning om kliniske forsøg via DKMAnet.  

12. Bivirkninger (adverse reactions)/hændelser (adverse events)

Sponsor skal omgående underrette Sundhedsstyrelsen, hvis der under forsøget optræder uventede og alvorlige formodede bivirkninger (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions, SUSARs) jf. lægemiddelloven § 89 stk. 2. nr. 1.

Definitionerne er som følger jf. bekendtgørelsen for kliniske forsøg:

  • hændelse: enhver uønsket hændelse hos en patient eller en forsøgsperson i et klinisk forsøg efter behandling med et lægemiddel, uden at der nødvendigvis er sammenhæng mellem denne behandling og den uønskede hændelse
  • bivirkning: enhver skadelig og uønsket reaktion på et forsøgslægemiddel uanset dosis
  • uventet bivirkning: en bivirkning, hvis karakter eller alvor ikke stemmer overens med produktoplysningerne (fx Investigators-Brochuren for et ikke-godkendt forsøgslægemiddel eller produktresuméet, hvis der er tale om et godkendt produkt)
  • alvorlig hændelse eller alvorlig bivirkning: en hændelse eller bivirkning, som uanset dosis resulterer i død, er livstruende, medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold, resulterer i betydelig eller vedvarende invaliditet eller uarbejdsdygtighed eller fører til en medfødt anomali eller misdannelse.

Der henvises til retningslinjen på området:

Retningslinje for indberetning af bivirkninger opstået ved kliniske forsøg (Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse event/reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (CT 3)).

Disse retningslinjer kan findes på Kommissiones hjemmeside under "Volume 10".

12.1 Bivirkninger og hændelser set under forsøg i Danmark

Det skal fremgå af forsøgsprotokollen, hvilke bivirkninger og hændelser investigator skal indberette til sponsor, og hvornår dette skal gøres, efter bivirkningen/hændelsen er konstateret.

Det skal endvidere fremgå, hvor længe forsøgspersonerne følges, efter at disse har afsluttet forsøgsmedicineringen, med henblik på registrering af eventuelle sent optrædende bivirkninger/hændelser.

Følgende skal indberettes til Sundhedsstyrelsen:

Sponsors forpligtigelser

I henhold til lov om lægemidler, § 89, stk. 2, nr. 1, skal sponsor omgående underrette Sundhedsstyrelsen, hvis der under forsøget optræder uventede og alvorlige formodede bivirkninger.

Sponsor skal sikre, at alle oplysninger om uventede og alvorlige formodede bivirkninger (SUSAR), som er dødelige eller livstruende, registreres og indberettes til Sundhedsstyrelsen hurtigst muligt og senest 7 dage efter, at sponsor har fået kendskab til en sådan formodet bivirkning.

Senest 8 dage efter indberetningen skal sponsor meddele Sundhedsstyrelsen alle relevante oplysninger om sponsors og investigators opfølgning på indberetningen.

Alle andre uventede og alvorlige formodede bivirkninger, skal indberettes til Sundhedsstyrelsen senest 15 dage efter, at sponsor har fået kendskab til disse.

Enhver indberetning skal ledsages af kommentarer om eventuelle konsekvenser for forsøget.

Med hensyn til blindede forsøg henvises til afsnit 7.11.1 (115-117) i retningslinje vedrørende bivirkninger (CT 3):

Når det gælder forsøg i forbindelse med sygdomme med høj sygelighed eller dødelighed, hvor virkningsendepunkter også kan være SUSAR'er, eller hvis dødelighed eller et andet alvorligt resultat (som potentielt kan indberettes som en SUSAR) er virkningsendepunkt i et klinisk forsøg, kan det imidlertid gå ud over det kliniske forsøgs integritet, hvis blindingen systematisk ophæves.

Under disse og lignende omstændigheder skal sponsor i godkendelsesprocessen nå frem til en aftale om, hvilke alvorlige hændelser der skal behandles som sygdomsrelaterede og ikke skal afblindes og hasteindberettes

Alle bivirkninger og hændelser rapporteres ved forsøgets afslutning i den endelige rapport til Sundhedsstyrelsen.

Investigators forpligtigelser

Endvidere har investigator følgende forpligtigelser jf. bekendtgørelsen for kliniske forsøg: Investigator skal øjeblikkeligt indberette alle alvorlige hændelser til sponsor, med undtagelse af de alvorlige hændelser, som i forsøgsprotokollen eller investigatorbrochuren er betegnet som hændelser, der ikke kræver øjeblikkelig indberetning.

Indberetningen skal følges op af en detaljeret skriftlig rapport, og i såvel den øjeblikkelige indberetning som i den efterfølgende rapport, skal investigator identificere forsøgspersonerne med et personligt kodenummer.

Investigator skal endvidere til sponsor indberette hændelser og/eller unormale analyseresultater, der i forsøgsprotokollen er angivet som værende kritiske for forsøgspersonernes sikkerhed.

Indberetningen skal ske i overensstemmelse med de regler og tidsfrister, der er anført i protokollen. Ved indberetning af dødsfald, skal investigator fremsende alle yderligere oplysninger, som sponsor måtte bede om.

Referencedokument

Endvidere skal det af dokumentationen fremgå hvilket referencedokument, der påtænkes anvendt, når det skal vurderes om en alvorlig relateret bivirkning (SAR) er uventet/ventet, og dermed muligvis bliver en SUSAR.

Vi anbefaler et specificeret produktresume for markedsførte præparater og Investigator's Brochure for ikke markedsførte præparater.

Hvis et forsøg med et markedsført lægemiddel skal foregå i flere lande, skal sponsor vælge, hvilket produktresumé der benyttes som referencedokument for hele forsøget.

Hvis referencedokumentet ændres skal det indsendes som en væsentlig ændring medmindre det indsendes samtidig med den årlige rapport (ASR/DSUR)

12.2 Alvorlige bivirkninger og alvorlige hændelser set under forsøg i udlandet

Der skal indberettes bivirkninger (SUSARs) fra andre EU-lande hvis det drejer sig om forsøg med samme protokol (EudraCT-nummer) som i Danmark. Dette gælder kun for forsøg hvortil der er ansøgt om tilladelse efter 1. maj 2004. SUSARs fra ikke EU-lande skal ikke indberettes til Sundhedsstyrelsen.

Derudover henvises der til retningslinjerne for indberetning af bivirkninger opstået ved kliniske forsøg (CT 3).

12.3 Indberetning og indberetningsskema

Sponsor/Sponsor-investigator har pligt til at indberette alle formodede alvorlige eller uventede bivirkninger fra lægemidler.

For at en bivirkning skal opfylde det krav til indberetning skal bivirkningen være alvorlig, dvs. resulterer i død, er livstruende, medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsophold, resulterer i betydelig eller vedvarende invaliditet eller uarbejdsdygtighed eller fører til en medfødt anomali eller misdannelse.

Endvidere skal bivirkningen være relateret til forsøgslægemidlet. Det vil med andre ord sige at der formodes at være en kausal sammenhæng mellem indtagelse af lægemidlet og den opståede bivirkning.

Både investigator og sponsor (eller sponsor-investigator) skal vurdere kausalitet.

Sponsor må da ikke underkende investigators vurdering, hvorfor rapporter, hvor sponsor ikke er enig med investigator alligevel skal rapporteres.

Bivirkningen skal være uventet, hvilket vil sige en bivirkning, hvis karakter eller alvor ikke stemmer overens med produktoplysningerne (fx Investigators Brochure for et ikke-godkendt forsøgslægemiddel eller produktresuméet, hvis der er tale om et godkendt lægemiddel).

Hvis den alvorlige bivirkning ikke er anført i disse produktoplysninger er den at betragte som uventet.

Hvis der er tale om et blindet forsøg skal vurderingen af bivirkningen foretages inden afblinding. Fra blindede forsøg skal alle SUSAR herefter afblindes inden rapportering til myndighederne.

Opfølgende rapporter (follow up) skal kun indsendes hvis det er relevant. Hvilke oplysninger der er relevante eller ej, bør bero på en lægelig og videnskabelig vurdering.

Kun SUSAR fra forsøgslægemidlet(erne) skal indberettes

Kun indberetninger vedr. uventede og formodede alvorlige bivirkninger (SUSARs) som er relateret til forsøgslægemidlerne i kliniske forsøg, der falder ind under direktiv 2001/20/EC, skal indberettes af sponsor til EudraVigilance Trial Module (EVCTM)

Bivirkninger opstået i kliniske forsøg udført i henhold til direktiv 2001/20/EC, som kun formodes relateret til ikke-forsøgslægemidler (eller et andet medicinsk produkt, som ikke er omfattet af det kliniske forsøg) og hvor der ikke er nogen interaktion med forsøgslægemidlerne, skal betragtes som spontane indberetninger og skal derfor indberettes til EudraVigilance Post-Authorisation Module (EVPM).

Indberetning

Indberetning af SUSARs set i danske forsøg og fra kliniske forsøg med den samme protokol (samme EudraCT-nummer) i andre EU-lande bør ske elektronisk til SUSAR-databasen (EudraVigilance Clinical Trial Module, E2B).

Da ikke-kommercielle sponsorer ikke forventes at have adgang til SUSAR-databasen kan indberetningen fra denne type sponsorer ske på Sundhedsstyrelsens eblanket til indberetning for ikke-kommercielle sponsorer af mistænkte uventede og alvorlige bivirkninger set i kliniske forsøg.

Vi opfordrer til at indberette elektronisk som nævnt ovenfor, da data så automatisk overføres til databasen.

SUSARs fra kommercielle sponsorer til Sundhedsstyrelsen sendes via EudraVigilance gateway.

Lægemiddelstyrelsens, nu Sundhedsstyrelsens, ID vedrørende SUSARs er DKMAEUDRA. "Skemaet" i databasen har samme format som udformet i ICH E2B M2.

Der vil dog være en overgangsordning indtil alle kommercielle sponsorer er registreret i SUSAR-databasen. Nærmere oplysninger: http://eudravigilance.ema.europa.eu/human/index02.asp.

For at kunne rapportere elektronisk skal man kunne rapportere til Eudravigilance, være registreret i systemet og have testet med EMA: http://eudravigilance.ema.europa.eu/human/index.asp.

Indtil alle kommercielle sponsorer er registreret i Eudravigilance systemet, accepterer Sundhedsstyrelsen at indberetning af SUSAR sker via e-blanketten.

12.4. Årlig rapport og liste over alvorlige formodede bivirkninger

En gang årligt i hele forsøgsperioden skal sponsor udarbejde en liste over alle alvorlige formodede bivirkninger, som er indtruffet i forsøgsperioden, og en rapport om forsøgspersonernes sikkerhed. Liste og rapport skal indsendes til de kompetente myndigheder i de medlemsstater, på hvis område forsøget gennemføres.

Der henvises til Retningslinjerne for indberetning af bivirkninger opstået ved kliniske forsøg (CT 3), afsnit 8.

Fremover kan den årlige rapport og liste over alvorlige formodede bivirkninger erstattes af Development Safety Update Report (DSUR, ICH E2F). Der kan læses mere om DSUR her: http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/article/efficacy-guidelines.html.

DSUR udarbejdes pr. forsøgslægemiddel og kan derfor dække flere forsøg. EudraCT numrene for de forsøg, der foregår i Danmark, bedes oplistet i følgebrevet til DSUR.

DKMAnet

Lægemiddelvirksomheder kan anvende vores ekstranet DKMAnet til at indsende årlige sikkerhedsrapporter ved at anvende den service, der angår overvågning af godkendt klinisk forsøg. Læs mere: Ansøgning om kliniske forsøg via DKMAnet.

13. Rapport

Efter forsøgets afslutning skal sponsor senest 90 dage efter forsøgets afslutning underrette Sundhedsstyrelsen om, at forsøget er afsluttet ved Skema til afslutning af kliniske forsøg og snarest muligt og senest inden 1 år herefter indsende forsøgets resultat til styrelsen, jf. lov om lægemidler § 89, stk. 2, nr. 4. Her skal i resumé-form fremgå oplysninger om antal behandlede patienter, anvendte doser, doseringsvarighed og opnåede resultater samt de hændelser og bivirkninger, der registreres jf. protokollen. Hvis der er tale om et multinationalt forsøg skal Sundhedsstyrelsen underrettes når forsøget slutter i Danmark. Når forsøget afsluttes globalt, bedes ovennævnte skema til afslutning af kliniske forsøg anvendt.

Sundhedsstyrelsen vil, hvis det skønnes nødvendigt, bede om den fulde rapport.

For børneforsøg, hvor der er udarbejdet et pædiatrisk forskningsprogram, skal forsøgets resultat indsendes inden et halvt år.

Et pædiatrisk forskningsprogram skal udarbejdes, når der påtænkes ansøgt om markedsførsingstilladelse til et nyt lægemiddel, en ny indikation (herunder en pædiatrisk), en ny lægemiddelform eller en ny adminstrationsveje for et eksisterende lægemiddel.

Dette er i henhold til Europa Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1901/2006 af 12. december 2006 om lægemidler til pædiatrisk brug og om ændring af Rådets forordning (EØF) nr. 1768/92, direktiv 2001/83 og forordning (EF) nr. 726/2004, der trådte i kraft den 26. januar 2007

DKMAnet

Lægemiddelvirksomheder kan anvende vores ekstranet DKMAnet til at underrette os om forsøgets afslutning (anvend den service der angår overvågning af godkendt klinisk forsøg) samt til at indsende rapporten over forsøget og tilhørende publikationer (anvende den service der angår orientering vedrørende godkendt klinisk forsøg). Læs mere: Ansøgning om kliniske forsøg via DKMAnet.

14. Øvrige retningslinjer

Der foreligger en række EU-guidelines vedr. kliniske forsøg generelt samt specifikke guidelines for nogle terapeutiske grupper.

Nærmere oplysninger herom findes i The Rules governing Medicinal Products in the European Community vol. 3: Guidelines - medicinal products for human use, som kan købes hos:

J. H. Schultz Information A/S
EU-Publikationer
Herstedvang 12
2620 Albertslund

Det er muligt at finde guidelines på internettet med udgangspunkt i følgende adresse:
http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-3/index_en.htm.

Disse guidelines kan downloades vha. Adobe Acrobat Reader. Hvis man ikke har det pågældende program, kan dette downloades på følgende adresse: http://www.adobe.com/


Bilag

Bilag 1: Uddrag af lov om lægemidler nr. 1180 af 12. december 2005 Bilag 2: Bekendtgørelse om kliniske forsøg med lægemidler på mennesker nr. 295 af 26. april 2004 samt ændringsbekendtgørelse af 18. august 2006
Bilag 3: Bekendtgørelse om god klinisk praksis i forbindelse med kliniske forsøg med lægemidler på mennesker, nr. 744 af 29. juni 2006 Bilag 4: Bekendtgørelse om gebyr for ansøgning om godkendelse af kliniske afprøvninger. Bilag 5: Skema til ansøgning af kliniske forsøg på mennesker Bilag 6: Skema til ændringer Notification of Amendment form Bilag 7: Skema til afslutning af kliniske forsøg. Declaration of the end of trial form Bilag 8: Samlet oversigt over retningslinjer Bilag 9: Skema til indberetning af uventede og alvorlige formodede bivirkninger set i forbindelse med kliniske forsøg (CIOMS) Bilag 10: Tjekliste for ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg Bilag 11: Oversigt over bivirkningsindberetning (bilag udgået)Bilag 12: Beskrivelse af faser for kliniske forsøg med lægemidler

Bilag 1

Uddrag af lov om lægemidler, nr. 1180 af 12. december 2005

» Kliniske forsøg med lægemidler m.v.

§ 88. Et klinisk forsøg med lægemidler må kun udføres, når Lægemiddelstyrelsen har givet tilladelse til forsøget. Ikke interventionsforsøg kan dog iværksættes uden Lægemiddelstyrelsens tilladelse. Ved forsøg på mennesker skal der desuden foreligge en tilladelse til forsøget fra en videnskabsetisk komité, jf. lov om et videnskabsetisk komitésystem og behandling af biomedicinske forskningsprojekter.

Stk. 2. Forsøg med lægemidler på mennesker skal foregå i overensstemmelse med god klinisk praksis. Lægemiddelstyrelsen fastsætter regler om god klinisk praksis, herunder om kvalitetsstandarder for planlægning, gennemførelse og rapportering af kliniske forsøg.

Stk. 3. Ansøgning om tilladelse til et klinisk forsøg skal indgives til Lægemiddelstyrelsen af den person, virksomhed eller institution, der påtager sig ansvaret for igangsætning, ledelse og eventuelt finansiering af et klinisk forsøg (sponsor).

Stk. 4. Hvis Lægemiddelstyrelsen har en begrundet indsigelse, kan sponsor én gang ændre ansøgningen for at tage hensyn til indsigelsen. Ændres ansøgningen ikke i overensstemmelse med indsigelsen, afvises ansøgningen.

Stk. 5. Sponsor skal samtidig med indgivelse af ansøgning til Lægemiddelstyrelsen underrette lægemidlets fremstiller eller dennes repræsentant om ansøgningen.

Stk. 6. Ved ansøgning om forsøg med lægemidler på mennesker skal Lægemiddelstyrelsen meddele sin afgørelse om tilladelse efter stk. 1 eller om afslag på ansøgning om tilladelse til den berørte videnskabsetiske komité, jf. lov om et videnskabsetisk komitésystem og behandling af biomedicinske forskningsprojekter.

Stk. 7. Sponsor eller dennes repræsentant skal have bopæl i et EU/EØS-land.

Stk. 8. sundhedsministeren fastsætter nærmere regler om, hvilke oplysninger ansøgninger om tilladelse til kliniske forsøg skal indeholde og om Lægemiddelstyrelsens behandling af sådanne ansøgninger.

§ 89. Når et forsøg er påbegyndt, kan sponsor kun ændre i forsøgsprotokollen efter regler fastsat af sundhedsministeren.

Stk. 2. Sponsor skal

1) omgående underrette Lægemiddelstyrelsen, hvis der under forsøget optræder uventede og alvorlige formodede bivirkninger,

2) inden 15 dage underrette Lægemiddelstyrelsen, hvis et forsøg må afbrydes tidligere end planlagt, og give styrelsen en klar begrundelse for afbrydelsen,

3) en gang årligt i hele forsøgsperioden udarbejde en liste over alle alvorlige formodede bivirkninger, som er indtruffet i forsøgsperioden, og en rapport om forsøgspersonernes sikkerhed og indsende dem til Lægemiddelstyrelsen og

4) højst 90 dage efter forsøgets afslutning underrette Lægemiddelstyrelsen om, at forsøget er afsluttet, samt snarest muligt og senest inden 1 år indsende forsøgets resultat til styrelsen.

Stk. 3. og sundhedsministeren fastsætter regler om de i stk. 2 nævnte underretninger.

Stk. 4. og sundhedsministeren fastsætter regler om sponsors pligt til at underrette andre, herunder ansvarlige for kliniske forsøg og lægemiddelmyndigheder i de andre EU/EØS-lande, om de i stk. 2 indberettede oplysninger.

§ 90. Lægemiddelstyrelsen kan over for sponsor og den læge, tandlæge eller dyrlæge, der er ansvarlig for forsøgets praktiske gennemførelse (investigator), stille vilkår for forsøget.

Stk. 2. Lægemiddelstyrelsen kan kontrollere enhver virksomhed m.v., der udfører eller har udført kliniske forsøg med lægemidler, og styrelsen kan påbyde udlevering af alle oplysninger, herunder skriftligt materiale, der er nødvendige for kontrolvirksomheden. Som led i kontrollen har Lægemiddelstyrelsens repræsentanter

1) Mod behørig legitimation og uden retskendelse adgang til virksomheder, sygehuse, praksis og andre steder, der er berørt af forsøgets gennemførelse, og

2) adgang til indsigt i patientjournaler og lign., hvis forsøgspersonen eller dennes nærmeste pårørende eller værge har meddelt samtykke eller givet fuldmagt hertil.

Stk. 3. Ved forsøg med lægemidler til mennesker omfatter Lægemiddelstyrelsens kontrol i medfør af stk. 2, at god klinisk praksis overholdes. Sundhedsministeren fastsætter nærmere regler om denne kontrolvirksomhed.

Stk. 4. Opfylder en investigator eller en anden part i forsøget ikke de fastsatte forpligtelser for et forsøg med lægemidler til mennesker, fremlægger Lægemiddelstyrelsen over for disse forslag til løsning af problemet og fremsender forslaget til den berørte videnskabsetiske komité, Europa-Kommissionen og lægemiddelmyndigheder i de andre EU/EØS-lande.

Stk. 5. Under forsøget kan Lægemiddelstyrelsen over for sponsor og investigator kræve forsøget ændret eller midlertidigt standset, eller styrelsen kan forbyde forsøget. Sundhedsministeren fastsætter nærmere regler herom.

Stk. 6. Ved beslutning om at standse eller forbyde et forsøg med lægemidler til mennesker skal Lægemiddelstyrelsen omgående meddele sin beslutning og begrundelsen herfor til den berørte videnskabsetiske komité, Det Europæiske Lægemiddelagentur, Europa-Kommissionen og lægemiddelmyndigheder i de andre EU/EØS-lande.

§ 91. Lægemiddelstyrelsen skal indføre oplysninger om alle kliniske forsøg med lægemidler på mennesker, som styrelsen har truffet afgørelse om, i en europæisk database. Sundhedsministeren fastsætter nærmere regler om, hvilke oplysninger Lægemiddelstyrelsen skal indberette, og om styrelsens behandling af oplysningerne.

Stk. 2. Lægemiddelstyrelsen kan videregive relevante oplysninger om kliniske forsøg til Det Europæiske Lægemiddelagentur, Europa-Kommissionen, lægemiddelmyndigheder i de andre EU/EØS-lande og den berørte videnskabsetiske komité. Sundhedsministeren fastsætter nærmere regler herom.

§ 92. Lægemidler til kliniske forsøg skal overholde gældende standarder for god fremstillingspraksis. Overholdelse heraf er omfattet af Lægemiddelstyrelsens kontrol af kliniske forsøg i medfør af § 90, stk. 2.

Stk. 2. Lægemiddelstyrelsen kan efter begrundet anmodning videregive oplysninger fra kontrollen efter § 90, stk. 2, til Det Europæiske Lægemiddelagentur, lægemiddelmyndigheder i de andre EU/EØS-lande og den berørte videnskabsetiske komité.

Stk. 3. Lægemiddelstyrelsen fastsætter nærmere regler om fremstilling, import, mærkning og distribution af samt kontrol med lægemidler til kliniske forsøg.

Bilag 2

Bekendtgørelse om kliniske forsøg med lægemidler på mennesker

Nr. 295 af 26. april 2004
Ministerium for Sundhed og Forebyggelse

Ændringer til bekendtgørelsen

Bekendtgørelsen indeholder bestemmelser, der gennemfører Rådets direktiv 2001/20/EØF af 4. april 2001, EF-Tidende, L121, s. 34.

I medfør af § 88, stk. 8, § 89, stk. 1, 3 og 4, § 90, stk. 5, § 91, stk. 1, og § 104, stk. 2 og 3, i lov nr. 1180 af 12. december 2005, om lægemidler, fastsættes:

Ændringer:
Indledningen ændret 9/9 2006 ved 2006-08-18-ÆB.903.

Anvendelsesområde

§ 1. Denne bekendtgørelse omfatter alle kliniske forsøg med lægemidler på mennesker, som der ansøges om tilladelse til at gennemføre i Danmark efter den 1. maj 2004, jf. lægemiddellovens § 88.
Stk. 2. Ikke-interventionsforsøg er dog ikke omfattet af bekendtgørelsen.

Definitioner

§ 2. I denne bekendtgørelse anvendes nedenstående udtryk i de anførte betydninger:

1) Kliniske forsøg: ethvert forsøg på mennesker, der har til formål at afdække eller efterprøve de kliniske, farmakologiske og/eller andre farmakodynamiske virkninger af et eller flere forsøgslægemidler og/eller at identificere bivirkninger ved et eller flere forsøgslægemidler og/eller at undersøge absorption, distribution, metabolisme, og udskillelse af et eller flere forsøgslægemidler med henblik på at vurdere sikkerhed og/eller effekt.

2) Ikke-interventionsforsøg: en undersøgelse, hvor lægemidlet eller lægemidlerne ordineres som normalt i overensstemmelse med betingelserne i markedsføringstilladelsen. Beslutningen om at ordinere det pågældende lægemiddel er klart adskilt fra beslutningen om at inkludere patienten i undersøgelsen. Selve behandlingen sker ikke i henhold til en forsøgsprotokol, men følger almindelig praksis. Der foretages ingen ekstra diagnostiske eller kontrolmæssige procedurer, og der skal anvendes epidemiologiske metoder til at analysere de indsamlede data.

3) Behørigt udformet ansøgning: En ansøgning, der indeholder de oplysninger, som Lægemiddelstyrelsen skal modtage for efterfølgende at kunne foretage en faglig vurdering af forsøget samt fordele og risiko for forsøgsdeltagerne.

4) Hændelse: enhver uønsket hændelse hos en patient eller en forsøgsperson i et klinisk forsøg efter behandling med et lægemiddel, uden at der nødvendigvis er sammenhæng mellem denne behandling og den uønskede hændelse.

5) Bivirkning: enhver skadelig og uønsket reaktion på et forsøgslægemiddel uanset dosis.

6) Uventet bivirkning: en bivirkning, hvis karakter eller alvor ikke stemmer overens med produktoplysningerne (f.eks. investigators brochure for et ikke-godkendt forsøgslægemiddel eller, såfremt der er tale om et godkendt produkt, produktresumeet).

7) Alvorlig hændelse eller alvorlig bivirkning: en hændelse eller bivirkning, som uanset dosis resulterer i død, er livstruende, medfører hospitalsindlæggelse eller forlængelse af aktuelt hospitalsophold, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed eller som er en medfødt anomali eller misdannelse.

8) Personligt kodenummer: patientens forsøgsnummer.

Lægemiddelstyrelsens behandling af ansøgninger

§ 3. Lægemiddelstyrelsen skal træffe afgørelse inden 60 kalenderdage efter modtagelsen af en behørigt udformet ansøgning. Denne frist forlænges med 30 kalenderdage ved behandling af ansøgninger om forsøg med lægemidler til genterapi og somatisk celleterapi samt lægemidler, der indeholder genetisk modificerede organismer. For disse lægemidler kan fristen på i alt 90 dage forlænges med yderligere 90 dage i tilfælde af høring af offentlige råd eller nævn eller lignende. Ved ansøgninger om forsøg med lægemidler til xenogen celleterapi gælder ingen tidsmæssig frist for Lægemiddelstyrelsens afgørelse.

Stk. 2. Såfremt en ansøgning om tilladelse til et klinisk forsøg ikke er behørigt udformet, giver Lægemiddelstyrelsen sponsor meddelelse herom.
Stk. 3. Meddelelsen jf. stk. 2, skal ske snarest muligt fra modtagelsen af ansøgningen, og skal angive hvilke oplysninger der savnes, samt en frist for fremsendelse af disse.

Ændringer:
Ændret 9/9 2006 ved 2006-08-18-ÆB.903.

Ændringer til forsøgsprotokol

§ 4. Før sponsor foretager ændringer i forsøgsprotokollen for et allerede tilladt klinisk forsøg, skal sponsor ansøge om Lægemiddelstyrelsens tilladelse hertil, såfremt ændringerne kan få indvirkning på:

1) forsøgspersonernes sikkerhed,

2) fortolkningen af den videnskabelige dokumentation, som afviklingen af forsøget bygger på,

3) gennemførelsen eller ledelsen af forsøget,

4) kvaliteten eller sikkerheden ved ethvert forsøgslægemiddel der anvendes i forsøget,

eller såfremt der er tale om ændringer, der i øvrigt må betragtes som væsentlige.

Stk. 2. Efter modtagelsen af en ansøgning om tilladelse til ændring af forsøgsprotokollen, giver Lægemiddelstyrelsen inden 35 dage sponsor meddelelse om eventuelle begrundede indsigelser mod de påtænkte ændringer.
Stk. 3. Såfremt Lægemiddelstyrelsen meddeler sponsor en begrundet indsigelse, skal sponsor tilpasse den planlagte ændring i overensstemmelse hermed eller trække sin ændringsansøgning tilbage.
Stk. 4. Såfremt Lægemiddelstyrelsen ikke har indsigelser, giver styrelsen tilladelse til de påtænkte ændringer, og sponsor skal herefter videreføre det kliniske forsøg i overensstemmelse med den ændrede forsøgsprotokol.

§ 5. Såfremt sponsor eller investigator bliver opmærksomme på omstændigheder, der vil kunne medføre en risiko for en forsøgspersons sikkerhed, skal sponsor eller investigator straks foretage de nødvendige foranstaltninger til beskyttelse af forsøgspersonen.
Stk. 2. Sponsor skal straks underrette Lægemiddelstyrelsen om disse nye omstændigheder og de trufne foranstaltninger, jf. stk. 1.

Investigators indberetning af hændelser

§ 6. Investigator skal øjeblikkeligt indberette alle alvorlige hændelser til sponsor, med undtagelse af de alvorlige hændelser, som i forsøgsprotokollen eller investigatorbrochuren er betegnet som hændelser, der ikke kræver øjeblikkelig indberetning. Indberetningen skal følges op af en detaljeret skriftlig rapport, og i såvel den øjeblikkelige indberetning som i den efterfølgende rapport, skal investigator identificere forsøgspersonerne med et personligt kodenummer.
Stk. 2. Investigator skal endvidere til sponsor indberette hændelser og/eller unormale analyseresultater, der i forsøgsprotokollen er angivet som værende kritiske for forsøgspersonernes sikkerhed. Indberetningen skal ske i overensstemmelse med de regler og tidsfrister, der er anført i protokollen.
Stk. 3. Ved indberetning af dødsfald, skal investigator fremsende alle yderligere oplysninger, som sponsor måtte bede om.

§ 7. Sponsor skal opbevare detaljerede optegnelser over alle hændelser, som en investigator har indberettet. Disse optegnelser skal efter anmodning forelægges Lægemiddelstyrelsen.

Sponsors indberetning af alvorlige bivirkninger

§ 8. Sponsor skal sikre, at alle oplysninger om uventede og alvorlige formodede bivirkninger, som er dødelige eller livstruende, registreres og indberettes til Lægemiddelstyrelsen.
Stk. 2. Indberetning jf. stk. 1, skal ske hurtigst muligt og senest 7 dage efter, at sponsor har fået kendskab til en sådan bivirkning.
Stk. 3. Senest 8 dage efter indberetningen skal sponsor meddele Lægemiddelstyrelsen alle relevante oplysninger om sponsors og investigators opfølgning på indberetningen.
Stk. 4. Alle andre uventede og alvorlige formodede bivirkninger end de i stk. 1 nævnte, skal indberettes til Lægemiddelstyrelsen senest 15 dage efter, at sponsor har fået kendskab til disse.
Stk. 5. Sponsor skal underrette alle relevante investigatorer om de ovenfor nævnte bivirkninger.

§ 9. Lægemiddelstyrelsen skal sikre, at alle indberettede uventede og alvorlige formodede bivirkninger, som Lægemiddelstyrelsens bliver gjort opmærksom på, registreres.

Påbud om ændring eller standsning af kliniske forsøg

§ 10. Såfremt Lægemiddelstyrelsen under forsøget får grundlag for at antage, at forsøget ikke udføres i overensstemmelse med ansøgningen eller tilladelsen, eller hvis der i øvrigt er forhold, der giver anledning til tvivl vedrørende de sikkerhedsmæssige og videnskabelige aspekter ved forsøget, kan Lægemiddelstyrelsen kræve forsøget ændret eller midlertidigt standset, eller styrelsen kan forbyde forsøget.
Stk. 2. Inden Lægemiddelstyrelsen træffer en afgørelse i henhold til stk. 1, anmoder styrelsen sponsor og/eller investigator om en udtalelse, som skal meddeles styrelsen inden 7 dage.
Stk. 3. Lægemiddelstyrelsen kan undlade at indhente en udtalelse, jf. stk. 2, såfremt styrelsen vurderer, at en udsættelse af afgørelsen kan medføre en sikkerhedsrisiko for forsøgspersonerne.
Stk. 4. Ved beslutning om at standse eller forbyde et forsøg meddeler Lægemiddelstyrelsen omgående sin beslutning samt begrundelsen herfor til den berørte videnskabsetiske komité, Det Europæiske Lægemiddelagentur, Europa-Kommissionen og de andre EU/EØS-lande.

Strafbestemmelser

§ 11. Medmindre højere straf er forskyldt efter anden lovgivning straffes med bøde den, der

1) overtræder §§ 4, stk. 1 og 5, 6, 7 eller 8 i denne bekendtgørelse, eller

2) undlader at efterkomme påbud udstedt i medfør af § 10, stk. 1.

Stk. 2. Der kan pålægges selskaber m.v. (juridiske personer) strafansvar efter reglerne i straffelovens 5. kapitel.

Ændringer:
Ændret 9/9 2006 ved 2006-08-18-ÆB.903.

Ikrafttrædelsesbestemmelse

§ 12. Bekendtgørelsen træder i kraft den 7. maj 2004.

Lars Løkke Rasmussen / Paul Schüder


Følgende ændringer er indarbejdet:

Bek. nr. 903 af 18. august 2006.


Bilag 3

Bekendtgørelse om god klinisk praksis i forbindelse med kliniske forsøg med lægemidler på mennesker , nr. 695 af 12. juni 2013 (Link til Retsinformation)

Bilag 4

Bekendtgørelse om gebyr for kliniske forsøg, nr. 1409 af 20. december 2012 (Link til Retsinformation)

Bilag 5:

Skemaet skal udfyldes via internettet.

REQUEST FOR AUTHORISATION OF A CLINICAL TRIAL ON A MEDICINAL PRODUCT FOR HUMAN USE TO THE COMPETENT AUTHORITIES AND FOR OPINION OF THE ETHICS COMMITTEES IN THE COMMUNITY

http://eudract.ema.europa.eu/document.html Skemaet skal udfyldes via internettet. Læs vejledningen ovenfor i kapitel 3, hvor der er link til vejledning og skema.

Bilag 6:

REQUEST FOR AUTHORISATION OF A SUBSTANTIAL AMENDMENT TO A CLINICAL TRIAL ON A MEDICINAL PRODUCT FOR HUMAN USE TO THE COMPETENT AUTHORITIES AND FOR OPINION OF THE ETHICS COMMITTEES IN THE COMMUNITY.

Skemaet skal downloades via internettet. Læs vejledningen ovenfor i kapitel 11.2, hvor der er link til vejledning, skemaet findes i boksen til højre på siden.

Bilag 7:

Skemaet skal downloades via internettet. Læs vejledningen ovenfor i kapitel 11.2, hvor der er link til vejledning, skemaet findes i boksen til højre på siden.

Bilag 8:

Samlet oversigt over detailed guidances kan findes på følgende netsted:

EU-Kommissionens Eudralex volume 10, kliniske forsøg:

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

CT 1: Ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg, amendments og end of trial.
Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial' as required by Article 9 (8) of Directive 2001/20/EC revision 1.
CT 3: Indberetning af bivirkninger
Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use' as required by Article 18 of Directive 2001/20/EC revision 1.
CT 4: SUSAR-databasen
Detailed guidance on the European database of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (Eudravigilance – Clinical Trial Module)' as required by Article 11, Article 17 and Article 18 of Directive 2001/20/EC revision 1.
CT 5: EudraCT-databasen
Detailed guidance on the European clinical trials database
(EUDRACT Database) ' as required by Article 11 and Article 17 of Directive 2001/20/EC,
CT 5.1 Amendment describing the development of EudraCT Lot 1 for 1 May 2004 and CT 5.2 EudraCT core dataset.
Disse retlingslinjer kan også findes på
https://eudract.ema.europa.eu/ under dokumenter.

Bilag 9:

CIOMS skema: Brug evt. dette link: http://www.cbg-meb.nl/uk/docs/reghoudr/meb_pv_doc_cioms1_form.html

Vælg herefter i Filer: Rediger med Word. Der kan nu skrives i skemaet.

Bilag 10:

Checkliste for ansøgning om tilladelse til kliniske forsøg

Bilag 11: (udgået)

Bilag 12: Beskrivelse af faser for kliniske forsøg med lægemidler

Fase I – human farmakologi:

Fase I starter, når et nyt forsøgslægemiddel gives til mennesker første gang.

Forsøg i denne fase har som regel ikke et terapeutisk formål og kan udføres på raske, frivillige forsøgspersoner eller særlige patientgrupper, fx patienter med lettere forhøjet blodtryk. Medicin med et væsentligt toksicitetspotentiale, fx cytostatika, undersøges som regel i patienter.

Forsøg i denne fase kan være åbne, baseline-kontrollerede forsøg eller de kan være randomiserede eller blindede for at optimere validiteten.

Forsøg i fase I indebærer typisk vurdering af et eller flere af følgende aspekter om forsøgslægemidlet: Vurdering af indledende sikkerhed og tolerance, farmakokinetiske egenskaber, vurdering af farmakodynamik og indledende måling af lægemidlets effekt.

Farmakologiske forsøg i mennesker gennemføres typisk i fase I, men de kan også gennemføres på andre tidspunkter i udviklingsforløbet.

Fase II – terapeutisk eksploratorisk:

Fase II anses typisk for at starte ved påbegyndelsen af forsøg, der har som hovedformål at undersøge den terapeutiske effekt hos patienter.

De første eksplorative studier af lægemidlets terapeutiske effekt kan gennemføres med en række forskellige forsøgsdesign, som involverer løbende kontrol og sammenligning med baseline. Senere forsøg er typisk randomiserede, hvor der også udføres løbende kontrol for at vurdere medicinens effekt og sikkerhed på en bestemt terapeutisk indikation.

Fase II-forsøg udføres typisk på en gruppe patienter, der udvælges ud fra relativt snævre kriterier, hvilket medfører en relativ homogen population.

Et væsentligt mål i denne fase er at bestemme dosis og regime for fase III-forsøg. De tidlige studier i denne fase anvender ofte dosis-eskaleringsdesign (se ICH E4) for at estimere dosis-respons. Senere forsøg i fasen søger at bekræfte en dosis-respons-sammenhæng for en specifik indikation, og til dette anvendes parallel dosis-respons-design.

Bekræftende dosis-respons-studier kan gennemføres i fase II eller udsættes til fase III. De doser, der anvendes i fase II, er som regel – men ikke altid – lavere end de højeste doser anvendt i fase I.

Blandt de øvrige formål for fase II forsøg kan være vurdering af egnede kliniske endpoints, terapeutiske regimer (herunder samtidig brug af anden medicin) og egnede patientpopulationer (fx mild over for alvorlig sydom) til yderligere undersøgelser i fase II eller III. Disse formål kan opnås gennem eksploratoriske analyser, der undersøger en delmængde af data, og ved at medtage flere endpoints i forsøgene.

Fase III – terapeutisk konfirmatorisk:

Fase III anses typisk for at starte ved påbegyndelsen af forsøg, hvor hovedformålet er at påvise eller bekræfte terapeutisk effekt.

Forsøg i fase III er designet til at bekræfte de indledende fund i fase II. De skal bekræfte, at forsøgslægemidlet er sikkert og effektivt til anvendelse på den ønskede indikation og patientpopulation. Fase III-studier har til formål at etablere et fyldestgørende grundlag for godkendelse til markedsføring.

Studier i fase III kan også undersøge dosis-respons-sammenhængen yderligere eller medicinens anvendelse i en bredere population, på forskellige sygdomsstadier eller i kombination med anden medicin. For medicin, der skal anvendes i længere behandlingsperioder, gennemføres studier med længerevarende eksponering for lægemidlet normalt i fase III, men disse studier kan påbegyndes i fase II (se ICH E1).

Fase IV – terapeutisk anvendelse:

Fase IV begynder efter, lægemidlet er blevet godkendt til markedsføring. Studier af lægemidlets terapeutiske anvendelse går bredere end den tidligere påvisning af medicinens sikkerhed, effekt og bestemmelse af dosis.

Samtlige studier i fase IV udføres efter godkendelse af medicinen og relaterer sig til den godkendte indikation. Studier i fase IV er studier, der ikke blev anset for nødvendige for at kunne få lægemidlet godkendt, men de har ofte en vigtig betydning for at optimere anvendelsen af lægemidlet.

Studierne kan have forskellig karakter, men skal tjene et veldefineret videnskabeligt formål. Studier i denne fase er bl.a. yderligere interaktionsstudier, dosis-respons-studier eller sikkerhedsstudier samt studier designet til at optimere lægemidlets anvendelse på den godkendte indikation, fx mortalitet/morbiditet i forhold til behandlingsregimer.