Farmakologisk behandling af præmatur ejakulation
Artikel fra Rationel Farmakoterapi 9, 2017
Af Thomas Øhlenschlæger, Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital
Ida Berglund Kuhlmann, Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital
Mette Marie Hougaard Christensen, Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital
Præmatur ejakulation (PE) er karakteriseret ved, at en mand får sædafgang kort tid (< 1 min) efter initiering af seksuel aktivitet (penetration). PE ses hos 10–30 % af adspurgte mænd, men kun 2-5 % oplever det som et permanent problem. Den eksakte patofysiologiske mekanisme bag PE er ukendt, men er antageligt en kombination af organiske og psykogene forhold, og problemet aftager oftest med alderen [1].
Mænd med erhvervet eller mere situationsbetinget PE kan forsøge adfærdsterapeutiske øvelser som start-stop-teknik og klemmeteknik. Disse er ikke godt videnskabeligt dokumenteret, men har effekt hos nogle mænd. Ved vedvarende PE anbefales farmakoterapi og psykoedukation [2].
Farmakologisk behandling
Der anvendes i dag en række forskellige lægemidler til behandling af PE: lokalanæstesi, phosphodiesterase-5-hæmmere (PDE5), antidepressiva samt tramadol, men kun enkelte af disse er godkendt til indikationen PE, uden dog aktuelt at være markedsført i Danmark. Som læge kan man dog ansøge Lægemiddelstyrelsen om udleveringtilladelse til disse [3].
Lokalanæstesi
Anvendelse af lokalanæstesi på glans er formentlig den ældste kendte form for behandling af PE [1].
Fortacin®
Fortacin® er en kutan spray, der indeholder lidocain og prilocain og er godkendt til behandling af PE i EU. Effekten af Fortacin® er blevet undersøgt i studier, hvor den gennemsnitlige intravaginale ejakulation latenstid (IELT), dvs. tiden mellem starten af penetrerende vaginalt samleje og mandlig ejakulatio, steg fra 0,6 til 3,2 min (angivet som geometrisk gennemsnit) i Fortacin®-gruppen mod en stigning til 0,9 min i placebogruppen, svarende til en placebojusteret gevinst på ca. 2 min [4]. Fortacin® er aktuelt ikke markedsført i Danmark, men kan udleveres med tilladelse fra Lægemiddelstyrelsen.
Cremer og gel
I Danmark er der markedsført flere cremer, der indeholder lidocain + prilocain (Emla®, Lipricain®, Tapin) samt lidocain formuleret som gel (Xylocain® 2 %) [5, 6, 7, 8].
En metaanalyse med poolede data fra to RCT (n = 49) viste, at påføring af lidocain-prilocain creme < 20 minutter før seksuel aktivitet forlængede den gennemsnitlige IELT med 6,4 min i forhold til en placebo creme [9]. Et andet studie med lidocaingel 2,5% påført glans penis 15 min før seksuel aktivitet viste, at den gennemsnitlige IELT blev signifikant forlænget med 3,3 min i forhold til placebo (en multivitamintablet), og der var en lille, men signifikant, forlængelse på 1,5 min i forhold til behandling med paroxetin. Der sås ikke signifikante forskelle i IELT mellem grupperne behandlet med tramadol, sildenafil og lidocaingel [10].
En international guideline anbefaler spray frem for creme/gel ved lokalbehandling på grund af færre bivirkninger hos både manden og partneren, da anvendelse af creme-/gelbaseret lokalanæstesi på penis er relateret til signifikant hypæstesi, hvilket, hos kvinden, kan resultere i trans-vaginal absorption og anorgasme, medmindre der bliver brugt kondom [1]. Kondomer med lokalanæstesi er kommercielt tilgængelige.
Phosphodiesterase-5 (PDE5)-hæmmere
Mænd, som er diagnosticerede med både PE og erektil dysfunktion bør som førstevalg behandles med PDE5-hæmmere (avanafil, sildenafil, tadafil og vardenafil) for først at behandle det erektile problem. Dette vil i nogle tilfælde kurere PE-problemet. Effekten blandt patienter med PE og normal erektil funktion er sparsomt dokumenteret [1].
Antidepressiva
Forsinket ejakulation er en kendt bivirkning til behandling med antidepressiva, og disse har på den baggrund været anvendt i årtier i flere europæiske lande samt USA. De fleste anbefalinger vedrører brugen af de klassiske SSRI i fast daglig dosering (fluoxetin, paroxetin, sertralin) eller det tricykliske antidepressivum (TCA) klomipramin, men i Danmark har disse lægemidler ikke behandlingsindikationen PE [1].
Dapoxetin (Priligy)
Dapoxetin, et korttidsvirkende SSRI, er det eneste antidepressivum med indikationen PE i Danmark. Dapoxetin er aktuelt ikke markedsført i Danmark, men kan udleveres med tilladelse fra Lægemiddelstyrelsen. Den farmakokinetiske profil af dapoxetin passer godt til p.n.-behandling af PE, da den er hurtigvirkende og har en kort halveringstid [11].
En metaanalyse har undersøgt behandling af PE med IELT som primært effektmål. Analysen inkluderede SSRI’er, tramadol, lokalanæstetiske cremer og PDE5-hæmmere. Alle disse behandlinger var mere effektive end placebo. Det var dog kun for dapoxetin 30 mg og 60 mg, at data var tilstrækkeligt homogene, og effekten er derfor aktuelt bedst dokumenteret for dapoxetin. Det konkluderes, at selvom metaanalysen viste en statistisk signifikant øget IELT hos patienterne, som brugte dapoxetin, i forhold til placebo, så var forbedringen moderat med en forskel i middelværdien på 1,39 min. Resultatet betyder ikke nødvendigvis, at dapoxetin er mere effektiv end de andre lægemidler, men at dapoxetin, som det eneste lægemiddel, er blevet testet i større studier [12].
Der er risiko for lægemiddelinteraktioner ved behandling med dapoxetin, da dapoxetin metaboliseres af flere enzymsystemer i leveren, primært CYP2D6 og CYP3A4. Kombination med lægemidler, som er potente hæmmere af CYP2D6 og CYP3A4 (f.eks. metoprolol, tramadol, amlodipin, simvastatin) kan derfor øge plasmakoncentrationen af dapoxetin. Meget almindelige bivirkninger af dapoxetin er hovedpine, svimmelhed og kvalme. I lighed med de klassiske SSRI’er er erektil dysfunktion en almindelig bivirkning [11].
Tramadol
Tramadol har ikke PE som godkendt indikation. Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, cross-over-studie viste, at alm. tablet tramadol 50 mg eller 100 mg indtaget 2-3 timer før seksuel aktivitet øgede IELT signifikant med hhv. 1,1 min og 3,2 min i forhold til placebo. Forekomsten af bivirkninger (bl.a. kvalme, opkastninger og forstoppelse) øgedes signifikant med stigende dosering [13]. Tilsvarende resultater fandtes i et systematisk review, hvor behandling med tramadol øgede IELT med 2,8 min i forhold til placebo (dosering 25-89 mg givet som alm. tablet eller parenteral administration) [14].
En international guideline anbefaler, at tramadol kan overvejes til behandling af PE, men på grund af bivirkningsprofilen dog kun, såfremt andre behandlingstiltag ikke har haft den ønskede effekt [1]. Og grundet stort afhængighedspotentiale frarådes brug af tramadol som off label-behandling i Danmark.
Generelt: Der er skærpet indberetningspligt for tramadol ved bivirkninger. Ved administration p.n. samt de første tre uger i stabil depotformulering indebærer behandling kørselsforbud.
Konklusion
Da PE er en ufarlig tilstand, anbefales som førstevalg kondomer med lokalbedøvende midler, da disse ikke har direkte negativ effekt på partneren og kan købes uden recept.
Mange par ønsker ikke brug af kondom, og der kan derfor være indikation for behandling med et lægemiddel. Man bør så vælge det lægemiddel, som har mindst risiko for at forårsage bivirkninger for både mand og partner. Det vil aktuelt være lokalanæstesi med lidocain og/eller prilocain, som kan købes uden recept i formulering som creme eller gel. Spray, som indeholder lidocain-prilocain (Fortacin®) har en mere gunstig bivirkningsprofil for både manden og partneren, men kræver udleveringstilladelse fra Lægemiddelstyrelsen.
Herudover kan off-label-behandling med SSRI’et sertralin overvejes (mere gunstig bivirkningsprofil i forhold til paroxetin, fluoxetin samt klomipramin), måske især til mænd med fast partner. Denne behandling er etableret i praksis, men kræver daglig behandling, da den fulde terapeutiske effekt først indtræder efter 2-3 uger [1]. Det er vigtigt at informere patienten om, at evt. kontinuerlig (off label) SSRI-behandling ikke må seponeres abrupt pga. risiko for seponeringssyndrom.
Dapoxetin (Priligy) p.n. taget 1-3 timer før seksuel aktivitet kan overvejes til patienter med skiftende partnere, såfremt lokalbehandling er uvirksom eller uhensigtsmæssig. Effekten er dog fundet beskeden.
Tramadol benyttes undertiden off label, men bør som anført tidligere undgås på grund af risiko for afhængighed og misbrug.
Korrespondance
Korresponderende forfatter: Thomas Øhlenschlæger, drthomas@dadlnet.dk
Referencer
- Althof SE et al. An Update of the International Society of Sexual Medicine’s Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Premature Ejaculation (PE). Sex Med. 2014 Jun;2(2):60-90
- https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/mandlige-koensorganer/tilstande-og-sygdomme/seksuelle-dysfunktioner/praematur-ejakulation
- https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/maanedsbladet/2015/rationel-farmakoterapi-8,-2015/off-label-magistrelle-og-udleveringstilladelser
- Fortacin. Summary of Product Characteristics. The European Medicines Agency (Citeret 28-09-2017)
- Emla®. Produktresumé. Læge-middelstyrelsen (www.produktresume.dk) (Citeret 28-09-2017)
- Lipricain. Produktresumé. Lægemiddelstyrelsen (www.produktresume.dk) (Citeret 28-09-2017)
- Tapin. Produktresumé. Lægemiddelstyrelsen (www.produktresume.dk) (Citeret 28-09-2017)
- Xylocain® 20 mg/g. Produktresumé. Lægemid-delstyrelsen (www.produktresume.dk) (Citeret 28-09-2017)
- Martyn-St James M et al. Topical anaesthetics for premature ejaculation: a systematic review and meta-analysis. Sex Health. 2016 Apr;13(2):114-23
- Gameel TA et al. On-demand use of tramadol, sildenafil, paroxetine and local anaesthetics for the management of premature ejaculation: A randomised placebo-controlled clinical trial. Arab J Urol. 2013 Dec;11(4):392-7
- Priligy. Produktresumé. Lægemiddelstyrelsen (Citeret 28-09-2017)
- Castiglione F et al. Management of Premature Ejaculation: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Urol. 2016May;69(5):904-16
- Kurkar A et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial of ”on-demand” tramadol for treatment of premature ejaculation. Urol Ann. 2015 Apr-Jun;7(2):205-10
- Wu T et al. Efficacy and safety of tramadol for premature ejaculation: a systematic review and meta-analysis. Urology. 2012 Sep;80(3):618-24