Varigheden af behandling med medicin mod osteoporose

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Vær opmærksom på, at der er udgivet et nyt månedsblad om behandling af primær osteoporose i almen praksis. Det nye månedsblad ligger her.

Bo Abrahamsen

Professor, overlæge, ph.d.
Medicinsk afdeling F,
Gentofte Hospital og
Klinisk Institut
Syddansk Universitet

Osteoporose er en kronisk  sygdom. For både læge og patient har det været naturligt at tro, at behandlingen af den grund  skal være livslang, som ved hypertension eller hyperlipidæmi. Der gør sig imidlertid særlige forhold gældende for osteoporosebehandling,  som taler for, at behandlingen hos mange patienter kan være af kortere varighed. 
Der kan være tale om en behandling i fem år fulgt af observation og eventuelt senere i livet en fornyet behandlingsperiode.
En afklaring trænger sig på, idet de fleste læger som behandler osteoporosepatienter allerede nu vil møde patienter, som har været behandlet i 10-15 år eller længere.

Principielt er lægemidler mod osteoporose enten anti-resorptive eller knogleanabole. For en begrænset gruppe af osteoporosepatienter indledes den medicinske behandling med daglig injektionsbehandling med knogleanabolika (PTH 1-34, Forsteo  eller PTH 1-84, Preotact ) i 18 til 24 måneder, hvorefter patienten overgår til antiresorptiv behandling. Effekten af knogleanabol behandling  tabes i løbet af måneder til få år.

Længerevarende behandling med knogleanabolika frarådes med udgangspunkt i resultaterne hos rotter, hvor der sås risiko for udvikling af osteosarkom ved store doser givet tidligt i livet. Det er usikkert om behandlingen medfører risiko for osteosarkom-udvikling hos mennesker, men der savnes pålidelige data, og under alle omstændigheder er behandlingseffekten med knogleanabolika langt større i starten af behandlingen end i de sidste behandlingsmåneder.  For øjeblikket er beslutningen om varigheden af knogleanabol behandling således simpel. Resten af artiklen fokuserer derfor alene på varigheden af antiresorptiv behandling.

Det store flertal af osteoporosepatienter i Danmark og i udlandet behandles med bisfosfonater (eksempelvis alendronat ), mens en noget mindre andel behandles med andre antiresorptive midler som Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM, kun raloxifen (Evista) er markedsført), strontiumranelat (Protelos) og den biologiske RANK-hæmmer denosumab (Prolia ).  Godkendelsen af disse lægemidler hviler på effekt- og sikkerhedsdata fra studier af tre til fire års varighed.

Lægemidlerne adskiller sig  ved, hvor kraftigt knogleresorptionen reduceres, og hvor hurtigt denne effekt aftager efter seponering.  Bisfosfonater har høj affinitet til hydroxyappatit og deponeres i knoglevævet. Kapaciteten for deponering af bisfosfonat i knoglevævet er i praksis umættelig (1) og det estimeres, at ti års alendronatbehandling fører til, at der i måneder til år efter seponering frisættes alendronat fra knoglevævet i en mængde, der svarer til behandling med alendronat i en dosis på 17½ mg om ugen eller en fjerdedel af den normale dosering.

For strontiumranelats vedkommende deponeres strontium ligeledes i knoglevævet, hvor strontium vikarier for calcium. Langtidsvirkningen af dette er ikke kendt.
For de øvrige antiresorptive lægermidler, Evista  og Prolia,  gælder, at der ikke finder nogen deponering sted.  Effekten af disse stoffer aftager således hurtigt efter seponering. Det gør behandlingen mere styrbar, men stiller krav til patientens overholdelse af behandlingen.

Det frygtes, at lang tids reduktion af knogleomsætningen kan føre til atypiske træthedsbrud specielt de såkaldte atypiske femurfrakturer (AFF), som er transverse eller korte, skråtforløbende frakturer af femurskaftet eller den subtrokantære del af femurknoglen (tabel 2). Sådanne brud opstår i reglen spontant, og kan være forudgået af smerter i lår eller hofte, og en betydelig andel er bilaterale (2).
En anden bekymring er kæbeosteonekrose (ONJ – osteonecrosis of the jaw). Sammenlignet med osteoporotiske knoglebrud er begge disse tilstande meget sjældne, men de synes associeret med den kumulerede behandlingsdosis og/eller behandlingsvarigheden (3). 
Det er plausibelt men ikke dokumenteret, at AFF og ONJ helt eller delvis udløses af den stigning i mængden af gammelt hypermineraliseret knoglevæv, som er en følge af reduceret udskiftning af ældre mekanisk mindre kompetent knoglevæv.  Den molekylære sammensætning af kollagen i knoglen modificeres i ældre knoglevæv, og dette kunne bidrage til tab af styrke og fleksibilitet i knoglevævet med udvikling af mikrokrakelering. Emnet er dog genstand for betydelig videnskabelig uenighed, blandt andet fordi sygdomme med abnormt lav knogleresorption (hypoparathyroidisme og type I autosomal dominant osteopetrose) ikke er ledsaget af udvikling af AFF. Hertil kommer, at histologisk undersøgelse af knoglevæv fra patienter med AFF i flere tilfælde har vist normal eller endog høj knogleremodellering.

I maj 2011 publiceredes svenske data for forekomsten af atypiske femurfrakturer hos svenske kvinder i alderen 55 år og opefter(4). Man identificerede indledningsvis de 12.777 kvinder som i 2008 blev behandlet for femurfrakturer i det svenske sygehusvæsen. Man identificerede herefter 1.271 (9,9 %) som mulige atypiske frakturer ud fra anatomisk lokalisation og frakturomstændigheder og gennemså røntgenbillederne. I alt 59 af disse frakturer kunne radiologisk karakteriseres som atypiske femurfrakturer ud fra ASBMR kriterierne (2), heraf var 22 % hos ikke-bisfosfonatbrugere. 
Ved samkøring med sundheds- og receptregistre gennemførtes såvel en case-controlundersøgelse som en kohorteundersøgelse. Man rapporterede et multivariat justeret  odds ratio på 33,3 (95 % CI, 14,3 til 77,8).  Der var en dosisafhængig stigning i risikoen og en brat reduktion i risiko efter behandlingsophør, således at risikoen faldt med 70 % om året ved seponering. Der er tale om et velgennemført studium publiceret i et velrenommeret tidsskrift, men fortolkningen vanskeliggøres af, at det svenske lægemiddelregister først begyndte at registrere data i juli 2005 altså kun 2½ år før begyndelsen af opgørelsesåret 2008. Det medfører en risiko for, at aktuel eller nylig bisfosfonatbehandling blot fungerer som markør for længerevarende glukokortikoidbehandling og/eller antiosteoporotisk behandling i en årrække frem til det tidspunkt, hvor dataindsamlingen begyndte.
Studiet rapporterede en 18-fold øget risiko for atypiske femurfrakturer allerede efter mindre end ét års bisfosfonatbehandling, hvilket synes uforeneligt med ophobning af større mængder ældre hypermineraliseret knogle og kompromittering af knoglevævets mekaniske kompetence. Studiet demonstrerede imidlertid entydigt, at bisfosfonatbehandling er en indikator for øget risiko for atypiske frakturer, uanset mekanismen. 
Studiet viste også, at risikoen er lav sammenlignet med forekomsten af de osteoporotiske frakturer, som bisfosfonatbehandling sigter på at forebygge. Man fandt således i kohorteanalysen en forekomst af hoftebrud på 151 per 10.000 patientår mod en forekomst af atypiske femurfrakturer på 5.5 per 10.000 patientår.  Analysen har ikke haft til formål at beskrive antallet af andre osteoporotiske, principielt forebyggelige frakturer. Det antages almindeligvis, at hoftebrud udgør cirka en femtedel af det samlede antal osteoporotiske frakturer på verdensplan (5). Samlet set overstiger nytteværdien af anti-resorptiv behandling således klart de potentielle risici, men det ændrer ikke på, at forholdet mellem gavn og risici ikke nødvendigvis forbliver konstant, når behandlingsperioden forlænges.

Der savnes data for virkningen af langtidsbehandling på osteoporotiske frakturer, men også for sikkerheden af længerevarende behandling med antiresorptive lægemidler.

Kan man betragte nytten af seponering af osteoporosebehandling efter fem år som evidensbaseret?

Der foreligger ganske få studier og et nyligt systematisk review, og meta-analyse konkluderer, at der ikke kan gives klare anbefalinger, idet antallet af studier som kan belyse spørgsmålet er lille og studiekvaliteten begrænset (6).  Meta-analysen havde til formål at studere effekten af fortsættelse af peroral bisfosfonatbehandling ud over fem år overfor seponering.
For  vertebrale kompressionsfrakturer (symptomatiske eller asymptomatiske) indgik tre studier med i alt 1.434 patienter i meta-analysen. Her fandtes en samlet relativ risiko (RR) på 0,90 (95 % CI 0,50-1,64). For kliniske vertebrale frakturer indgik to studier med i alt  1.447 patienter, og der fandtes en relativ risiko (RR) på 0,61 (0,32-1,19), mens der for kliniske nonvertebrale frakturer indgik de samme to studier, og her fandt man en RR på 0,97 (0,77-1,23). Samlet set var der altså ikke en signifikant lavere frakturrisiko i den samlede patientgruppe ved behandling i længere end fem år versus seponering.
Trods det beskedne antal frakturer i meta-analysen og de metodemæssige svagheder ved de indgående studier tyder resultatet dog på, at man hos mange patienter – måske endog flertallet – kan stoppe bisfosfonatbehandling i adskillige år efter at den har været givet i fem.  Men hvilke patienter?

En nylig post-hoc analyse af data fra FLEX alendronat studiet (8) konkluderede, at kvinder, hvis BMD T-score i lårbenshalsen var under -2,5 trods 5 års alendronatbehandling, opnåede en signifikant yderligere risikoreduktion i non-vertebral frakturrisiko ved fortsat behandling, mens dette ikke var tilfældet hos kvinder med højere T-score. I gruppen med T-score under -2,5 efter fem års behandling og fravær af tidligere lavenergifraktur (N=184) optrådte nonvertebral fraktur hos 14,7 % ved fortsat alendronatbehandling mod 28,0 % ved behandlingsstop; absolut risikoreduktion på 13,3 % og relativ risikoreduktion på 0,50 (95 % CI 0,26-0,96). I gruppen med T-score under -2,5 og tidligere lvertebral fraktur (N=138) var der ingen  risikoreduktion (RR  1,11).

En pragmatisk tilgang, som ikke er baseret på stærk evidens, men som praktiseres af en række nationale knoglemedicinske selskaber i mangel på bedre data, er derfor at pausere behandlingen efter fem år, såfremt patienten ikke har haft lavenergifraktur, og T-score efter behandling er over -2,5(9). 
Pauserer man behandlingen, vil det være rimeligt i de første år efter pausering at genundersøge BMD hvert andet år med henblik på at kunne iværksætte behandling igen ved signifikant faldende BMD.  Her tænkes på et fald i BMD, der som minimum overstiger de 5 %, som udgøres af måleusikkerheden.
I alendronat seponeringsstudiet (10)  var det gennemsnitlige samlede tab i BMD i lårbenshalsen 2,2 % (95 % CI 0,5 til 3,9) i de fem år hvor patienten var uden behandling efter først at have gennemført fem års alendronatbehandling. Tabshastigheden er altså hos det store flertal forholdsvis lav. Det er vigtigt at være opmærksom på, at sådanne data kun haves for alendronat og, at studiet var af begrænset størrelse.  Det vides ikke om knogletabet efter ophør med andre perorale bisfosfonater er af samme beskedne størrelse; effekten kunne tænkes at aftage hurtigere for risedronat og ibandronat, idet bindingen til hydroxyapatit er svagere.

For intravenøs zoledronat (Aclasta ) findes data i abstractform (11), som tyder på, at seks års behandling bør foretrækkes frem for tre års behandling, såfremt der er tale om en patient med høj frakturrisiko. Data må tages med forbehold, da de endnu ikke er publiceret i peer-reviewed form. Kort beskrevet var der tale om en tre års forlængelse af det såkaldte HORIZON PFT studium af effekten af årlig zoledronat infusion hos postmenopausale kvinder med osteoporose defineret som T-score under -2,5 eller vertebrale kompressionsfrakturer.  Efter tre års aktiv behandling indenfor rammerne af det oprindelige studium (12) blev deltagerne således randomiseret til enten yderligere tre års aktiv behandling eller tre års placebobehandling. Ved slutningen af forlængelsesstudiet var BMD i lårbenshalsen ganske vist signifikant lavere i placebogruppen end ved aktiv behandling, men forskellen var kun på 1 %. Studiet var ikke designet med tilstrækkelig styrke til at undersøge fraktureffekter. Der var imidlertid en signifikant lavere forekomst af vertebrale frakturer (inkl. asymptomatiske frakturer), men ingen signifikant forskel med hensyn til andre frakturtyper. Teoretisk er det muligt, at patienter, som opnår en tilfredsstillende BMD, måske kan pausere infusionsbehandlingen efter tre infusioner, men i skrivende stund er det uafklaret.

Anbefalingerne fra det Amerikanske knogleselskab ASBMR er, at behandling med bisfosfonater genovervejes efter fem års behandling og dernæst årligt (2). På grund af DXA scanningens præcisionsforhold (variationskoefficient 1-2 %) og den forventede knogletabsrate giver det dog ikke mening at gentage DXA scanning med mindre end to års interval heller ikke i denne situation. Knogletabsraten efter seponering af længerevarende bisfosfonatbehandling er almindeligvis lav med de forbehold, der er anført ovenfor. Værktøjer til estimering af frakturrisiko som f.eks FRAX (TM) (Fracture Risk Assessment in Osteoporosis) er ikke valideret til brug hos patienter, der er medicinsk behandlet for osteoporose.  Der er således tale om en klinisk vurdering af, om indikationen for behandling fortsat er til stede, baseret på eventuelle nye frakturer, ændringer i risikofaktorstatus (f.eks ophør med prednisolon eller tobaksrygning) og tilstedeværelsen af bivirkninger. 

Patienter som under bisfosfonatbehandling udvikler uforklarede smerter i lår eller hofte eventuelt bilateralt, bør henvises til billeddiagnostik i form af MR eller knoglescintigrafi. Påvises der abonormiteter (specielt inkomplet fraktur), henvises patienten til specialafdeling. Ved tegn på ONJ i mundhulen bør patienten konfereres med osteoporosespecialist eller kæbekirurg.

Livslang anti-osteoporotisk behandling er formentlig kun indiceret hos et fåtal af patienter, som er kendtegnet ved svær osteoporose og ikke-modifcerbare risikofaktorer, men der er brug for yderligere forskningsindsats på området. I afventen på bedre langtidsdata foreslår forfatteren en pragmatisk håndtering af varigheden af osteoporosebehandling som resummeret i tekstboks 1. 

Tabel 1 Doseringsinterval og bindingskinetik for antiresorptive lægemidler anvendt til osteoporosebehandling i Danmark.

(­) Virkningsvarigheden skyldes lang halveringstid i serum (fusionsprotein).

 Tabel 2. Kriterier for kæbeosteonekrose og atypiske femurfrakturer samt relation til type af antiresorptivt lægemiddel.

Tekstboks 1.

 
Referencer

1. Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2010 ;95:1555-65.
2. Shane E, Burr D, Ebeling PR, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2010 ;25:2267-94.
3. Pazianas M, Abrahamsen B. Safety of bisphosphonates. Bone 2011; 49: 103-10.
4. Schilcher J, Michaelsson K, Aspenberg P. Bisphosphonate use and atypical fractures of the femoral shaft. N Engl J Med 2011 ;364:1728-37.
5. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2006 ;17:1726-33.
6. Fraser LA, Vogt KN, Adachi JD, Thabane L. Fracture risk associated with continuation versus discontinuation of bisphosphonates after 5 years of therapy in patients with primary osteoporosis: a systematic review and meta-analysis. Ther Clin Risk Manag 2011;7:157-66..
7. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006 ;296:2927-38.
8. Schwartz AV, Bauer DC, Cummings SR, Cauley JA, Ensrud KE, Palermo L, et al. Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture: The FLEX trial. J Bone Miner Res 2010;25: 976-82
9. Eastell R, Walsh JS, Watts NB, Siris E. Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis. Bone 2011 ;49:82-8.
10. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med 2004 ;350:1189-99.
11. Black DM, Reid IR, Cauley JA, Boonen S, Cosman F, Leung PC, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis. Journal of Bone and Mineral Research. 2010, abstract from the 2010 annual meeting of the ASBMR.
12. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007 ;356:1809-22.

Interessekonflikter

Ingen interessekonflikter

Til toppen