Antitrombotisk behandling ved atrieflimren

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

• Steen Husted: Medicinsk Afdeling, Hospitalsenheden Vest­
• Axel Brandes­­: Hjertemedicinsk afdeling B, Odense Universitetshospital

Atrieflimen (AF) er den hyppigst forekommende hjertearytmi. Hyppigheden stiger med alderen, og personer over 40 år har en livstidsrisiko på ca. 25 % for at udvikle AF. Det anslås, at præ-valensen i Danmark i øjeblikket er på 75-100.000, og hvert år tilkommer 10-15.000 nye patienter med AF. Mange patienter med AF diagnosticeres ikke rettidigt, da tilstanden ofte er asymptomatisk og først op-dages ved komplicerende apopleksi, systemisk emboli eller hjertesvigt. Mange patienter med AF er derfor ikke i relevant medicinsk behandling med bl.a. frekvens- eller rytmekontrollerende lægemidler samt med antitrom-botika. AF er associeret med en øget risiko for tromboemboliske komplikationer (gennemsnitlig 5 gange forøget risiko for apopleksi) og er ansvarlig for ca. 25 % af alle tilfælde af apopleksi, som oftere er fatale eller med sværere handicap, end det ses hos patienter uden AF.

Alle typer af AF (paroksystisk, persisterende og permanent) samt atrieflagren indebærer risiko for tromboemboliske komplikationer og håndteres ens ved vurdering af behandlingsindikation med antitrombotiske stoffer. I det følgende anvendes forkortelsen AF for alle disse tilstande. AF hos patienter med en oplagt val-vulær baggrund, eller hvor AF optræder hos patienter med artificiel mekanisk hjerteklap, skal dog behandles på en særlig måde med hensyn til antitrombotika og er derfor ikke om-fattet af denne generelle omtale af såkaldt non-valvulær AF.

Der har i de senere år været stigende interesse for AF i takt med fremkomst af mange nye behandlingsmuligheder, både hvad angår interventionel (ablation) og ikke mindst antitrombotisk terapi med markedsføring af en række nye orale antikoagulantia (NOAK) som alternativ til vitamin K-antagonist- (VKA-)behandling.

Formål

Formålet med denne behandlingsvejledning er, med udgangspunkt i de nye anbefalinger fra Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS), at redegøre for optimal tværsektoriel håndtering af den antitrombotiske behandling til patienter med AF. Behandlingsvejledningen omfatter både nydiagnosticeret AF og patienter, der allerede er i behandling med VKA eller NOAK.

Lægemidler

Behandlingsvejledningen omhandler ud over en omtale af acetylsalicylsyre (ASA) følgende orale antikoagulantia: warfarin (Marevan), phenprocoumon (Marcoumar), dabigatranetexilat (Pradaxa), apixaban (Eliquis) og rivaroxaban (Xarelto).

Karakteristisk for NOAK i forhold til VKA er, at de administreres i fast daglig dosis, og at der ikke dosisjusteres på basis af laboratoriekontrol i lighed med INR-måling for VKA. Stofferne virker direkte hæmmende på enkelte trin i koagulationssystemet, idet dabigatran (den aktive metabolit af dabigatranetexilat) hæmmer trombin, medens rivaroxaban og apixaban begge hæmmer aktiveret faktor X (FXa). Stofferne har ingen interaktion med fødeemner og meget beskedent potentiale for lægemiddelinteraktion. Lægemidlerne har forskellig farmakokinetik, idet dabigatran  overvejende (80 %) udskilles uomdannet gennem nyrerne, medens fraktionen er henholdsvis 33% og 25% for rivaroxaban og apixaban. Studier tyder også på forskellig bivirkningsprofil, idet dabigatranetexilat og rivaroxaban giver hyppigere maveblødning end VKA (warfarin) og dabigatranetexilat tillige lidt flere koronare iskæmiske tilfælde end VKA (dog lav absolut risiko).

Alle stofferne er mindst lige så effek-tive og sikre som warfarin og giver en betydelig risikoreduktion for intracerebrale blødninger. Sikkerheden ved langtidsbehandling er dog uafklaret.

Hidtidig behandling

VKA har i de seneste 30 år været eneste effektive langtidstromboseprofylakse med en påvist risikoreduktion for apopleksi på 2/3 og med en absolut risikoreduktion, som stiger med stigende blodpropsrisiko hos AF-patienten. ASA har også været anvendt, men indgår nu ikke længere i behandlingsvalget som tromboseprofylakse ved AF, idet gevinsten ikke overstiger blødningsrisikoen.

Underbehandling er og har været et betydeligt problem og skyldes manglende opsporing, underdiagnosticering eller manglende ønske hos patienten om behandling grundet frygt for bivirkninger, blodprøvetagning eller uvilje til at medvirke til hyppige kontroller.

Behandlingen er foregået både i primær sektor og i hospitalsregi.

Diagnose

Mistanken rejses ved pulspalpation eller hjertestetoskopi (arytmia perpetua), og diagnosen stilles ved EKG-optagelse eller monitorering af hjerterytmen under indlæggelse (apopleksi, akutte hjertetilfælde) eller med mobilt overvågningsudstyr (bl.a. Holter). Episoder med AF over 30 sekunder anses for diagnostisk. Ved kontakt i almen praksis og på sygehus bør patienter over 65 år have udført såkaldt systematisk opportunistisk screening for AF ved pulspalpation.

Beslutning om antitrombotisk behandling træffes på baggrund af en vurdering af risikoen for blodprop sammenholdt med risikoen for at få blødningskomplikationer under behandling med antitrombotika. Patienten bør derfor få en fuld risikovurdering ved henvisning til kardiologisk undersøgelse (med ekkokardiografi), ligesom behandlingsstrategien for rytmeforstyrrelsen desuden ofte vil kræve en langtids-monitorering af hjerterytmen (bl.a. Holter).

Risikofaktorer for tromboemboli

Ved AF stiger risikoen for tromboemboliske komplikationer ved tilstedeværelse af én eller flere risikofaktorer. Tidligere var den mest anvendte risikostratificerings-score CHADS2-scoren. CHA2DS2-VASc-scoren er en videreudvikling af CHADS2-scoren medinddragende flere risikofaktorer og er især bedre til identifikation af reelle lavrisikopatienter, der ikke har behov for AK.

Tabel 1 angiver risikofaktorer for tromboemboli ved AF for hhv. CHADS2- og CHA2DS2-VASc-scoren og den årlige risiko for tromboemboli, som udtrykker den forventede sandsynlighed for at opleve en tromboemboli ud fra de givne risikofaktorer, når patienten ikke får behandling.

Kvindeligt køn betragtes med nogen usikkerhed som selvstændig risikofaktor for tromboemboli og afgiver således ikke alene behandlingsindikation for AK, hvis der ikke er andre risikofaktorer til stede (jf. senere).

Risikofaktorer for blødning

Baseret på dataopsamling på patienter med AF (Euro Heart Survey) er der udviklet et brugervenligt scoresystem HAS-BLED til prædiktering af alvorlig blødning under AK-behandling (Tabel 2).

Behandlingskriterier

Tidligere har der været fokus på at identificere patienter med høj risiko for tromboemboli. Risikostratificeringssystemerne er ikke særligt nøjagtige hertil. Man har derfor forladt denne tankegang med inddeling i højrisiko, intermediær risiko og lavrisiko og fokuserer udelukkende på at identificere patienter med reel lav risiko, der ikke har behov for AK-behandling. Som en konsekvens heraf har alle patienter, der ikke er reelle lavrisiko-patienter med en CHA2DS2-VASc-score på 0, indikation for profylaktisk AK-behandling (CHA2DS2-VASc-score ≥ 1), som anført i figur 1.

Beslutning om initiering af behandling bør ske efter en samlet, individuel vurdering af patienten og på baggrund af effekt og bivirkninger, hensyn til medikament-specifikke interaktionspotentialer, patientønske og generel compliance. Valg af behandling træffes på denne baggrund af læge og patient i fællesskab med udgangspunkt i mundtlig og skriftlig informa-tion udformet blandt andet med udgangspunkt i en trombose-risikovurdering ud fra CHA2DS2-VASC-scoren og vurdering af blødningsrisikoen ud fra HAS-BLED-scoren.

Det er i den forbindelse vigtigt at slå fast, at patienter med indikation for AK-behandling alle har gavn heraf uanset HAS-BLED-score, dokumenteret ved lavere mortalitet og risiko for invaliderende apopleksi. Øget blødningsrisiko influerer udelukkende på præparatvalg og opfølgning og afgør ikke, om patienten skal sættes i AK-behandling eller ej. Ved øget blødningsrisiko forsøges risikofaktorer for blødning modificeret (f.eks. ved blodtrykssænkning, tæt INR-kontrol etc.).

Lægemiddelvalg

Alle patienter med indikation for antitrombotisk behandling som tromboseprofylakse ved AF skal tilbydes behandling med et oralt AK-præparat (warfarin, dabigatranetexilat, rivaroxaban eller apixaban).

Ved valg af lægemiddel indgår den forventede kvalitet af VKA-behandling, vurderet som tid i terapeutisk interval (TTI), samt følgende forhold:

• Den enkelte patient, der overvejes sat i VKA-behandling skal kunne opnå en TTI ≥ 70 %
• Hyppig blodprøvetagning og patientens mulighed for kontakt med behandler
• Patientens medikament-specifikke interaktionspotentialer
• Bivirkningsprofil for de enkelte orale antikoagulantia i forhold til den konkrete patient
  Patientens evne til compliance, særligt forstået som
  - Angst for bivirkninger eller interaktion
  - Angst for nålestik (blodprøve)
  - Patientens ressourcemæssige forhold
  - Bopæl i forhold til behandlende læge/klinik og biokemisk kontrol 
  - Erhverv og rejseaktivitet 
• Nyrefunktion målt som creatininclearance (CrCl), se nedenfor.
• Leverfunktion (patienter med betydeligt reduceret leverfunktion kan vanskeligt behandles med VKA)
• Alder (yngre patienter kan lettere oplæres i selvmonitorering, mens blødningsrisiko a priori er større hos ældre)
• Komorbiditet (VKA kan være svær at styre ved bl.a. svær hjerteinsufficiens, polyfarmaci med risiko for VKA-interaktion, tidligere maveblødning eller dyspeptiske gener etc.)

Ved vurdering af optimalt behandlingsvalg for den enkelte patient anbefales af RADS, at man først vurderer muligheden for anvendelse af VKA, og ved fravalg vurderer de tre øvrige behandlingsmuligheder uprioriteret. Det er væsentligt at understrege, at TTI >70%, der kræves ved anvendelse af VKA, lettest opnås ved anvendelse af selvmonitorering eller -test, hvilket derfor anbefales om muligt hos patienter, hvor dette lægemiddel foretrækkes.

Seponeringskriterier og pauser

Der henvises til PRAB-rapport fra Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase (DSTH; www.dsth.dk) og Trombokardiologirapporten fra Dansk Cardiologisk Selskab (DCS; www.cardio.dk).

Behandlingsskift

Et eventuelt behandlingsskift bør ske efter en samlet individuel vurdering af patienten og på baggrund af bivirkninger, risiko for medikament-specifik interaktion, patientønske og compliance, herunder TTI.

Ved skift af behandling fra VKA til nyt oralt antikoagulans bør der være en begrundet formodning om et bedre behandlingsmæssigt resultat end det, som kan opnås med VKA.

Dårlig compliance anses ikke for et velegnet kriterium, som kan begrunde et skift fra VKA til NOAK.

Kvalitetskontrol

Ved brug af VKA (warfarin) rekommanderes det, at kun behandlingssteder, som kan dokumentere et INR mellem 2 og 3 med et gennemsnitligt Tid i Terapeutisk Interval (TTI) på ≥  70% af patienterne i VKA-behandling, kan påtage sig at videreføre behandlingen. I modsat fald bør søges andre lægemidler, hvor kvalitetskravet er dækket ind uden monitorering, eller patienten kan henvises til et andet behandlingssted, som kan opfylde kravene.

Øvrige overvejelser

AF er en kronisk lidelse, hvor der, udover INR-kontrol hos patienter i VKA-behandling, er behov for minimum 2-4 årlige kontroller med særlig fokus på compliance, blodtryk, komorbiditet, nyrefunktion og anden medicinsk behandling uanset typen af AK-behandling.

Afhængigt af lægemiddelvalget er der betydelige forskelle i, hvordan monitoreringen af den enkelte patients antikoagulationsbehandling bør tilrettelægges (se produktresume for de enkelte præparater).

Uafhængigt af valg af antikoagulans vil der være behov for styrkelse af patientens kompetencer i form af viden om egen sygdom og behandlingsprincipper, herunder effekt og risici ved de lægemidler, der anvendes, og patientens mestring (empowerment).

Korrespondance

Steen Elkjær Husted, steehust@rm.dk. 

Referencer

Oprindelig behandlingsvejledning fra RADS: http://www.regioner.dk/~/media/Mediebibliotek_2011/SUNDHED/Medicin/Rådet%20for%20Anvendelse%20af%20Dyr%20Sygehusmedicin/20130128%20N%20RADS%20AF%20Behandlingsvejledning%20%20apixaban%20Godkendt%20af%20RADS.ashx

1. Antitrombotisk behandling ved kardiovaskulære sygdomme "Trombokardiologi",DCS vejledning 2012 nr. 3. En klaringsrapport udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Cardiologisk Selskab, Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Dansk Selskab for Apopleksi, Dansk Selskab for Klinisk Biokemi, Dansk Thoraxkirurgisk Selskab. ISBN: 978-87-92010-34-6
2. Retningslinier for Perioperativ regulering af antitrombotisk behandling.Klaringsrapport udarbejdet af Dansk Selskab for Thrombose og Hæmostase 2. udgave 2011. www.dsth.dk
3. Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I et al. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA)† Endorsed by the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Eur Heart J. 2010 Oct;31(19):2369-429
4. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation ­ Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Authors/Task Force Members, Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-2747
5. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH et al. American College of Chest Physicians. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e531S-75S.
6. New Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes: ESC Working Group on Thrombosis-Task Force on Anticoagulants in Heart Disease Position Paper. De Caterina R, Husted S, Wallentin L, Rasmussen LH et al. J Am Coll Cardiol 2012; 59(16):1413-1425.
7. Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Lip GY, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. J Am Coll Cardiol. 2012 Aug 21;60(8):738-46.
8. The added predictive ability of the CHA2DS2VASc risk score for stroke and death in patients with atrial fibrillation: The prospective Danish Diet, Cancer and Health cohort study. Larsen TB, Lip GY, Skjøth F, Due KM, Overvad K et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012 May;5(3):335-42.
9. Parenteral Anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. David A. Garcia, MD; Trevor P. Baglin, MBChB, PhD; Jeffrey I. Weitz, MD, FCCP; Meyer Michel Samama, MD CHEST.February 2012;141(2_suppl):e24S-e43S. doi:10.1378/ chest.11-2291
10. Use of low-molecular-weight heparins and new anticoagulants in elderly patients with renal impairment. Samama MM. Drugs Aging. 2011 Mar 1;28(3):177-93
11. Low-molecular-weight heparin in patients with renal insufficiency. Schmid P, Fischer AG, Wuillemin WA. Swiss Med Wkly. 2009 Aug 8;139(31-32):438-52.
12. New oral anticoagulants: a review of the literature with particular emphasis on patients with impaired renal function. Poulsen BK, Grove EL, Husted SE. Drugs. 2012 Sep 10;72(13):1739-53.