Behandling af akne med fokus på antibiotika og resistens: hvordan kan vi reducere forbruget?

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Der er udgivet et nyt månedsblad om behandling af akne i 2022. Læs det her.

• Hans Bredsted Lomholt­: Speciallæge i dermato-venerologi, Hudlægecenter Nord, Aalborg og lektor Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet
• Hans Jørn Kolmos­­: Professor, overlæge, Klinisk mikrobiologisk afdeling, Odense Universitetshospital

Bakteriel antibiotikaresistens er et tiltagende og meget alvorligt problem både globalt og lokalt i Danmark. I mange år er der ikke udviklet nye typer antibiotika, og der er nu infektioner, hvortil der ikke længere findes effektiv behandling. På den baggrund er det vigtigt at begrænse forbruget af specielt bredspektrede antibiotika, idet det vil forebygge og forsinke yderligere resistensudvikling.
       Tetracykliner hører til de mest bredspektrede antibiotika, og de er kendt for at være potente inducere af bakteriel multiresistens. I Danmark har tetracyklinforbruget været støt stigende over en årrække, og i 2012 udgjorde det 11% af det samlede antibiotikaforbrug. Størstedelen af forbruget går til behandling af yngre mennesker med akne i almen praksis. Dette forbrugsmønster peger på, at der kan være skred i behandlingsindikationerne. Det er hensigten med denne artikel at danne basis for en mere rationel behandling af akne i almen praksis og derved få mindsket det høje tetracyklinforbrug i Danmark.

Akne og livskvalitet

Akne (acne vulgaris) er den hyppigste dermatologiske lidelse og rammer cirka 80% af alle mennesker i varierende sværhedsgrad. For sværere akne er det vist, at sygdommen har en alvorlig indflydelse på patienternes livskvalitet på højde med, hvad der ses ved type I-diabetes, epilepsi og leddegigt, og blandt akneramte er arbejdsløshed, depression og selvmord hyppigere. Desuden har en undersøgelse vist, at teenagere og voksne på en række parametre vurderer mennesker med akne ringere end andre og blandt andet vil være mindre tilbøjelige til at ansætte dem. Moderat til svær akne er således en alvorlig sygdom, som bør behandles så effektivt som muligt. Det er ikke en rimelig løsning bare at undlade behandling.

Akne behandlingsprincipper

Der er publiceret flere internationale guidelines om aknebehandling, men der er ikke fuld konsensus, og for nogen behandlinger foreligger kun svag evidens eller ekspertmeninger. Anbefalingerne i denne artikel ligger tæt op ad de seneste europæiske guidelines; andre guidelines, se webudgaven på www.irf.dk.
       Ved valget af behandling spiller sygdommens sværhedsgrad en væsentlig rolle. Akne kan gradueres i mild, moderat eller svær sygdom alt efter antallet og typerne af elementer (åbne og lukkede komedoner, papler, pustler, cyster, noduli og ar) samt affektionens udbredelse og påvirkning af patienten. Der er publiceret en række gradueringsmetoder, men der er ikke nogen fælles konsensus. En klinisk vurdering, hvor sygdommens indvirkning på patientens livskvalitet inddrages, anbefales.

Lokalbehandling af akne

Ved mild til moderat akne anvendes lokalbehandling i form af gel eller creme, og denne kan ved korrekt anvendelse være lige så effektiv som systemisk antibiotikabehandling. For at opnå god effekt af lokalbehandling er høj patient-komplians afgørende. Det er derfor vigtigt med grundig instruktion til patienten om, at hele området, hvor sygdommen forekommer, og ikke kun elementerne, smøres fast hver dag med et tyndt lag af præparatet. Patienten skal informeres om, at der kan gå 4-6 uger, før effekt opnås. Herefter skal behandlingen fortsættes som forebyggende vedligeholdelsesbehandling, så længe man har aknesygdommen, eventuelt i adskillige år. Alle midlerne kan i varierende grad give lokalirritation, og man kan med fordel anbefale patienten en forsigtig start med kortvarig smøring hver 2. eller 3. dag i starten og herefter optrapning til hver dag med pausering ved irritation. Ved irritationsproblemer kan forsøges anvendt enkeltstoffer eventuelt kombineret med smøring to gange dagligt, eksempelvis benzoylperoxid 2,5% morgen og adapalen 1 mg/g aften.
       De lokalvirkende præparater, der er tilgængelige i Danmark, er angivet i tabel 1. Der er ikke sikker forskel på de enkelte stoffers effekt på sygdommen, men adskillige studier har dokumenteret, at kombinationerne af benzoyl-peroxid-clindamycin, benzoylper-oxid-adapalen og benzoyl-per-oxid--tre-tinoin er mere effektive end enkeltpræparaterne. Der er ingen problematiske langtidsbivirkninger forbundet med anvendelse af benzoylperoxid, acelainsyre eller retinoider lokalt. Det er vigtigt at være opmærksom på, at resistensudvikling finder sted ved brug af clindamycin uden samtidig benzoylperoxid. Ved kombinationen af clindamycin og benzoylperoxid viser de tilgængelige studier ikke udvikling af clindamycinresistens hos P. acnes på kortere sigt. En eventuel udvikling af resistens i den øvrige flora på hud og slimhinder er mulig, men er ikke tilstrækkeligt undersøgt.
       Forslag til behandlingsalgoritmer til reduktion af antibiotikaforbruget er vist i Boks 1. Følgende punkter kan yderligere fremhæves for lokalbehandling:

• Clindamycin bør kun anvendes i kombination med benzoylperoxid og hvis muligt ikke som første valg. Efter 2-3 måneder kan der skiftes til et præparat uden clindamycin for at reducere risikoen for resistensudvikling. 
• Ved akne præget af komedoner kan der med fordel anvendes retinoid alene eller i kombination med benzoylperoxid. Antibiotikaholdige produkter anbefales ikke til komedonakne. Azelainsyre kan bruges.
• Benzoylperoxid 2,5%, 5% og 10% synes lige effektive, men hudirritation er mere udtalt ved højere styrker. Husk at informere om risiko for misfarvning af tøj og sengetøj.
• Adapalen synes mindre irritativt end tretinoin og isotretinoin. Retinoider bør anvendes om aftenen, da effekten kan mindskes af sollys, og de må ikke anvendes under graviditet.

Systemisk behandling af akne med antibiotika

Ved sværere sygdom anvendes systemisk behandling. Her har antibiotika traditionelt spillet en stor rolle, men brugen bør i dag begrænses videst muligt. Ved systemisk antibiotikabehandling af aknepatienter over 12 år, som ikke er gravide eller ammer, anvendes fortrinsvist tetracykliner. De i Danmark tilgængelige præparater er vist tabel 2. Der er ikke vist sikre forskelle i effekten af stofferne, men de adskiller sig farmakokinetisk, på pris og ved deres bivirkningsprofil.
       Der findes kun et begrænset antal studier af systemisk antibiotikabehandling af akne, og den ideelle dosis samt behandlingsvarighed kendes ikke. Tidligere gav man meget lange behandlinger på ½ til 1 år, men i lyset af resistensproblemer har man gradvist anbefalet kortere og kortere behandlingstider. Effekten synes at komme i løbet af 6-8 uger, hvor dannelsen af nye elementer ofte vil være aftaget væsentligt. Systemisk antibiotikabehandling bør altid suppleres med lokalbehandling, og denne fortsættes efter ophør med pillerne som vedligeholdelsesbehandling, da der ellers meget ofte hurtigt vil være recidiv.
       Makrolider som erythromycin, roxithromycin og azithromycin er effektive til akne, men bør kun bruges undtagelsesvist. Der er en udbredt resistens hos P. acnes imod disse stoffer, og det menes at hæmme behandlingseffekten. Makrolider er ligesom tetracyklinerne hyppige årsager til multiresistens, og de anvendes i højere grad i behandlingen af andre alvorlige infektioner og bør forbeholdes disse. Specielt azithromycin har med sin lange halveringstid og vævsfordeling en meget uheldig resistensudviklingsprofil.
Systemisk behandling af akne med isotretinoin
Isotretinoin er uden sammenligning det mest effektive stof til behandling af akne. Dette stof er forbeholdt speciallæger i dermato-venerologi og har den store fordel, at det efter cirka ½ års kur ofte stopper sygdommen helt. Isotretinoin er aktuelt kun indiceret til svær akne, hvor behandling med systemiske antibiotika ikke har været tilstrækkelig (Sundhedsstyrelsen produktresumé)
       Isotretinoin har en række bivirkninger, hvoraf den vigtigste er udtalt teratogenicitet hos fertile kvinder. Dette har ført til en meget stram regulering med krav om sikker antikonception, månedlige fertilitetskontroller, udlevering af tabletter til kun 1 måneds forbrug og grundig information om stoffets meget fosterskadelige egenskaber (Sundhedsstyrelsen produktresumé). Isotretinoin krydser blod-hjernebarrieren, og det diskuteres fortsat, om isotretinoin kan udløse depression. Til gengæld ved man, at akne i sig selv giver øget risiko for depression og selvmordstilbøjelighed. Ligeledes har det været diskuteret, om isotretinoin kan inducere eller forværre inflammatorisk tarmsygdom, men det har ikke sikkert kunnet vises. I de senere år er det blevet klart, at lavdosisbehandling med isotretinoin er effektiv til let og moderat akne og har betydeligt færre bivirkninger. 

P-piller, lys, og laser

Hos kvinder kan akne relativt ofte fortsætte op i alderen, og p-piller kan være en egnet behandling for nogle. Sammenlignende data imellem forskellige p-piller er mangelfulde, og der er ikke vist sikre betydende forskelle på kombinations-p-pillers effekt på akne, dog kan begrænsede data tyde på, at p-piller med antiandrogenet cyproteronacetat er lidt mere effektive. Valget af p-pilletype må således baseres overvejende på ikke-dermatologiske kriterier som trombo--𠊎mbolisk risiko m.m. Hos nogle kvinder kan der være bagvedliggende hormonforstyrrelse som eksempelvist polycystisk ovariesyndrom.
       I sjældnere tilfælde kan forsøges behandling med lys eller laser eller fotodynamisk terapi. Disse behandlinger er endnu ikke så veldokumenterede og dækkes ikke af Sygesikringen.

Antibiotikabehandling af akne og resistens

Der findes kun enkelte studier af resistensudvikling på slimhinderne ved behandling af akne. Et dansk studie viste tydeligt udvikling af multiresistens hos E. coli i tarmen ved længere tids tetracyclinbehandling af akne. Et andet studie viste udvikling af tetra-cyklinresistens hos S. pyogenes i svælget under aknebehandling.
       Der er markedsført en lavdosis -doxycyklintablet, Oracea, der indeholder 40 mg doxycyklin i en slow--release formulering. Behandlingen hævdes udelukkende at have antiinflammatorisk effekt og at være uden indvirkning på bakterierne og derfor uden resistensudvikling. Præparatet er alene godkendt til behandling af rosacea hos voksne, og effekten på akne er kun svagt underbygget af to mindre studier, som begge viste effekt. Resistensudvikling ved aknebehandling med lavdosis doxycyklin er undersøgt i et enkelt studie, hvor der ikke fandtes resistensudvikling i bakterierne i tarmen. Lavdosis doxycyklin er herudover især undersøgt til behandling af parodontitis, og her har flere studier ikke vist udvikling af resistens lokalt i mundhulen. Alle disse studier er udført af den samme personkreds, hvoraf flere er tilknyttet firmaet, der udviklede stoffet. Et enkelt kommercielt uafhængigt studie viste resistensudvikling. Mikrobiologisk vil man traditionelt opfatte lavdosisbehandling som mere resistensudviklende end højdosisbehandling. Et grundigt svensk in vitro studie viste tydeligt resistensudvikling blandt tarmbakterier selv ved meget lave tetracyklinkoncentrationer, så lavdosis doxycyklinbehandling kan ikke sikkert betragtes som risikofri, og der er et klart behov for flere uafhængige kliniske studier til belysning af risikoen for resistensudvikling.
       Lokal og systemisk brug af anti-biotika til akne kan inducere resistens hos bakterien P. acnes og herved potentielt mindske effekten af aknebehandlingen. I Danmark findes P. acnes-stammer resistente mod erythromycin og clindamycin udbredt hos både aknepatienter og raske kontroller. Tetracyklinresistente P. acnes fandtes i det eneste danske studie udelukkende hos aknepatienter, og ikke hos raske kontroller.

Hvordan mindsker vi tetracyklinforbruget til akne?

Hvad kan vi gøre for at mindske brugen af langvarige bredspektrede antibiotikabehandlinger til akne og samtidig opnå et tilfredsstillende behandlingsresultat?
       I Boks 1 er vist forslag til en behandlingsalgoritme. Til let og moderat akne fokuseres der på at opnå en høj komplians og dermed effektiv lokalbehandling, og kun hvis det er nødvendigt suppleres i en kortere periode med systemisk tetracyklinpræparat. Hos kvinder kan overvejes p-piller eventuelt kombineret med lokalbehandling. Ved utilstrækkelig effekt bør man ikke fortsætte med langvarig tetracyklinbehandling, men henvise til speciallæge med henblik på isotretinoinbehandling.
       Ved korrekt håndtering af isotretinoinbehandling efter forholdsreglerne med grundig information, sikring af antikonception og månedlige blodprøver vil det formentlig selv ved et udvidet brug dreje sig om et meget lille antal ekstra aborter og alle tidligt i graviditeten. Det er uklart, om der vil være få ekstra tilfælde af depression. Ifølge forfatternes mening vil det derfor være samfundsmæssigt hensigtsmæssigt at revurdere indikationerne for isotretinoin og udvide brugen af stoffet. Stoffet er effektivt, men det er problematisk med kravet om, at man skal have svær sygdom og først have prøvet systemisk antibiotika uden tilstrækkelig effekt. Tidligere behandling, eventuelt i lave doser, vil kunne spare megen langvarig antibiotikabehandling samt mange gener og livslange ardannelser hos patienterne. Specielt hos mænd burde der ikke være et problem i at give tidlig lavdosis isotretinoin.
       Konsekvenserne af ikke at begrænse antibiotikaforbruget er tiltagende alvorlige. Som læger har vi et dilemma, hvor hensynet til den enkelte patient, som skal hjælpes her og nu, må opvejes mod de problemer, som påføres samfundet ved uhensigtsmæssig behandling. Ovennævnte tiltag bør ved en mere rationel brug af de tilgængelige behandlinger kunne mindske antibiotikaforbruget uden yderligere belastning for patienterne.

Boks 1. Behandlingsalgoritmer.

Svær akne
• Henvis til dermatolog for hurtig vurdering og behandling.

Let til moderat akne
1. Start med lokalbehandling
        • Fortrinsvist kombinations-
 præparat med benzoylper-
 oxid.
        • Omhyggelig sikring af god komplians med vedvarende daglig smøring i hele området.
        • Forsigtig start, så irritation 
 minimeres.
        • Informer om misfarvning af farvet tøj. Præparatet skal trænge ind i 15 minutter før kontakt.
        • Oprethold lokal vedligeholdelsesbehandling, så længe patienten har tendens til akne.
2. Ved utilstrækkelig effekt af lokalbehandling kan
        • tillægges tetracyklinpræparat i 6 til 12 uger (stoppes, når der ikke længere kommer nye elementer), mens lokalbehandlingen opretholdes og fortsættes som efterfølgende vedligeholdelsesbehandling.
3. Ved utilstrækkelig effekt af 6 til 12 ugers kombination af lokalbehandling og systemisk antibiotikum henvises til dermatolog. 

Korresponderende forfatter:
Dr. med Hans Bredsted Lomholt
Hudlægecenter Nord, Fyrkildevej 7, 9200 Aalborg Ø
hans.lomholt@dadlnet.dk 

Referencer

1. Center for Disease Control and Prevention C. Antimicrobial resistance threats in the United States, 2013. Kan downloades fra wwwcdcgov/drugresistance/threat-report-2013/indexhtml. 2013.
2. Danmap. Det danske program for overvågning af antibiotikaforbrug og resistens ved bakterier fra dyr, mad og mennesker. Kan downloades fra wwwdanmaporg. 2012.
3. Dawson AL, Dellavalle RP. Acne vulgaris. Bmj. 2013;346:f2634.
4. Williams HC, Dellavalle RP, Garner S. Acne vulgaris. Lancet. 2012;379(9813):361-72.
5. James WD. Clinical practice. Acne. The New England journal of medicine. 2005;352(14):1463-72.
6. Knutsen-Larson S, Dawson AL, Dunnick CA, Dellavalle RP. Acne vulgaris: pathogenesis, treatment, and needs assessment. Dermatologic clinics. 2012;30(1):99-106, viii-ix.
7. Mallon E, Newton JN, Klassen A, Stewart-Brown SL, Ryan TJ, Finlay AY. The quality of life in acne: a comparison with general medical conditions using generic questionnaires. The British journal of dermatology. 1999;140(4):672-6.
8. Cunliffe WJ. Acne and unemployment. The British journal of dermatology. 1986;115(3):386.
9. Ritvo E, Del Rosso JQ, Stillman MA, La Riche C. Psychosocial judgements and perceptions of adolescents with acne vulgaris: A blinded, controlled comparison of adult and peer evaluations. BioPsychoSocial medicine. 2011;5(1):11.
10. Nast A, Dreno B, Bettoli V, Degitz K, Erdmann R, Finlay AY, et al. European evidence-based (S3) guidelines for the treatment of acne. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2012;26 Suppl 1:1-29.
11. Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, Dreno B, Kang S, Leyden JJ, et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group. Journal of the American Academy of Dermatology. 2009;60(5 Suppl):S1-50.
12. Eichenfield LF, Krakowski AC, Piggott C, Del Rosso J, Baldwin H, Friedlander SF, et al. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne. Pediatrics. 2013;131 Suppl 3:S163-86.
13. Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, Lucky AW, Shalita AR, Siegfried EC, et al. Guidelines of care for acne vulgaris management. Journal of the American Academy of Dermatology. 2007;56(4):651-63.
14. Simonart T, Dramaix M, De Maertelaer V. Efficacy of tetracyclines in the treatment of acne vulgaris: a review. The British journal of dermatology. 2008;158(2):208-16.
15. Sardana K, Garg VK. Low-dose isotretinoin in acne vulgaris: a critical review. The British journal of dermatology. 2011;165(3):698-700.
16. Sardana K, Garg VK. Efficacy of low-dose isotretinoin in acne vulgaris. Indian journal of dermatology, venereology and leprology. 2010;76(1):7-13.
17. Koo EB, Petersen TD, Kimball AB. Meta-analysis comparing efficacy of antibiotics versus oral contraceptives in acne vulgaris. Journal of the American Academy of Dermatology. 2014.
18. Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, Grimes DA. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;7:CD004425.
19. Moller JK, Bak AL, Stenderup A, Zachariae H, Afzelius H. Changing patterns of plasmid-mediated drug resistance during tetracycline therapy. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1977;11(3):388-91.
20. Levy RM, Huang EY, Roling D, Leyden JJ, Margolis DJ. Effect of antibiotics on the oropharyngeal flora in patients with acne. Archives of dermatology. 2003;139(4):467-71.
21. Skidmore R, Kovach R, Walker C, Thomas J, Bradshaw M, Leyden J, et al. Effects of subantimicrobial-dose doxycycline in the treatment of moderate acne. Archives of dermatology. 2003;139(4):459-64.
22. Walker C, Preshaw PM, Novak J, Hefti AF, Bradshaw M, Powala C. Long-term treatment with sub-antimicrobial dose doxycycline has no antibacterial effect on intestinal flora. Journal of clinical periodontology. 2005;32(11):1163-9.
23. Haffajee AD, Patel M, Socransky SS. Microbiological changes associated with four different periodontal therapies for the treatment of chronic periodontitis. Oral microbiology and immunology. 2008;23(2):148-57.
24. Gullberg E, Cao S, Berg OG, Ilback C, Sandegren L, Hughes D, et al. Selection of resistant bacteria at very low antibiotic concentrations. PLoS pathogens. 2011;7(7):e1002158.
25. Lomholt HB, Kilian M. Clonality and Anatomic Distribution on the Skin of Antibiotic Resistant and Sensitive Propionibacterium acnes. Acta dermato-venereologica. 2014.
26. O´Brian SC, Lewis JB, Cunliffe WJ. The Leeds revised acne grading system. Journal of Dermatological Treatment. 1998;9(4):215-20.
27. Dreno B, Bettoli V, Ochsendorf F, Layton A, Mobacken H, Degreef H, et al. European recommendations on the use of oral antibiotics for acne. European journal of dermatology : EJD. 2004;14(6):391-9.