Farmakologisk glukosesænkende behandling af type 2-diabetes i almen praksis

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Siri Vinther¹, Ole Snorgaard², Jette Kolding Kristensen³, Simon Tarp⁴, Sten Lund⁵, Michael Røder⁶, Janne Unkerskov⁷, Ida Gustafsson⁸, Mikkel Bring Christensen¹, ⁹

1) Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital
2) Endokrinologisk Afdeling, Amager og Hvidovre Hospital
3) Center for Almen Medicin, Aalborg Universitet
4) Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF), Center for Evidens, Uddannelse og Beredskab, Sundhedsstyrelsen
5) Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus Universitetshospital
6) Steno Diabetes Center Odense, Odense Universitetshospital
7) Lægerne Kanaltorvet
8) Hjerteafdelingen, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital
9) Center for Klinisk Metabolisk Forskning, -Gentofte Hospital

Denne artikel giver et overblik over farmakologisk glukosesænkende behandling af type 2-diabetes og en række forslag til, hvordan behandlingen kan gribes an i almen praksis. Artiklen tager udgangspunkt i behandlingsvejledninger fra Dansk Endokrinologisk Selskab og Dansk Selskab for Almen Medicin samt internationale guidelines på området. Artiklen inddrager også anbefalingerne i den Nationale Rekommandationsliste (NRL) for type 2-diabetes, som er opdateret i 2020, og hvor evidensen inden for de enkelte lægemiddelgrupper er gennemgået og vurderet [1-5].

Initialbehandling

Når diagnosen type 2-diabetes er stillet, udgør livsstilsintervention med fokus på rygestop, kostændring og motion for at opnå vægttab grundstenene i den videre behandling. I visse tilfælde vil livsstilsændring, særligt kostændring, motion og vægttab, kunne udsætte eller nedsætte behovet for farmakologisk behandling og endda føre til sygdomsremission. Da type 2-diabetes er nært forbundet med udvikling af kardiovaskulære senkomplikationer, skal risikofaktorer for dette altid vurderes, og indiceret behandling med lipidsænkende, antihypertensiv og eventuelt blodfortyndende medicin skal initieres sideløbende med den glukosesænkende behandling [1-4].

Målet med den farmakologiske behandling af hyperglykæmien er især at reducere risikoen for udvikling af de mikrovaskulære senkomplikationer (diabetisk nyresygdom, neuropati og retinopati), der i høj grad har betydning for den enkelte patients livskvalitet. En betydelig HbA_1c-sænkning (fx 11 mmol/mol, når udgangs-HbA_1c er > 64 mmol/mol) vil forebygge mikrovaskulære komplikationer inden for en tidshorisont på 5-10 år. Derudover har nogle lægemiddelgrupper gavnlig effekt på progression af diabetisk nyresygdom, risiko for indlæggelse for hjertesvigt og forekomst af myokardieinfarkt og apopleksi inden for en kortere tidsramme (ca. 2-4 år) hos patienter med eksisterende kardiovaskulær sygdom [1-4].

Behandlingsmålet for HbA_1c defineres og individualiseres på baggrund af anbefalinger i kliniske behandlingsvejledninger og i dialog med patienten. Særligt for nydiagnosticerede og yngre patienter vil målet være < 48 mmol/mol. Ideelt bør behandlingen efterfølgende være proaktiv, så man intensiverer behandling ved stigende HbA_1c, fremfor at afvente, indtil et højt HbA_1c skal behandles ned. Med stigende diabetesvarighed og kompleksitet i behandlingen og deraf følgende øget risiko for komplikationer og hypoglykæmi kan målet for HbA_1c være højere [1-4]. Hos enkelte fx meget gamle og skrøbelige patienter kan målet blot være symptomfrihed.

Førstevalg

Ved indikation for farmakologisk intervention er metformin basisbehandling og dermed førstevalg [1-4].

Andetvalg

Hvis det fastsatte behandlingsmål ikke kan nås med metformin alene, vil der kunne være behov for supplerende lægemidler. Blandt de lægemiddelgrupper, der kan overvejes som tillægs-behandling, er dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-hæmmere, glukagon-lignende peptid-1-receptoragonister (GLP-1 RA), natriumglukose co-transporter 2 (SGLT-2)-hæmmere, sulfonylurinstoffer (SU-stoffer) og basalinsulin. Tabel 1 anfører vigtige karakteristika vedrørende bl.a. effekt og sikkerhed og væsentlige opmærksomhedspunkter ved disse lægemidler. Pris er indikeret i Tabel 1 og anført i Tabel 2 (kun elektronisk tilgængelig).

Tabel 1

Tabel 1 i billedeformat (klik på billedet, for at se en større version)

Tabel 2

Tabel 2 i billedeformat

Figur 1 viser beslutningsstøtte for valg af farmakologisk behandling i almen praksis. Den understøtter både nationale og internationale guidelines på området [1-4].

Hvilket præparat der er oplagt som andetvalg, afhænger af både lægemiddel- og patientrelaterede faktorer, herunder patientpræferencer og pris. Ud over den tilsigtede glukosesænkende effekt er komorbiditeter helt afgørende for valget (Figur 1). Det kan dreje sig om tilstedeværende aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, hjertesvigt med reduceret venstre ventrikel-funktion (med nedsat ejection fraction) og diabetisk nyresygdom, herunder nedsat glomerulær filtrationsrate (GFR) og diabetisk nefropati (makroalbuminuri). Sekundært kan andre faktorer være afgørende som fx betydende overvægt, risiko for bivirkninger som fx hypoglykæmi eller vægtøgning, lægemidlets pris, patientens erhverv m.m. [1-4].

Valg af tillægsbehandling til patienter med aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom, diabetisk nyresygdom eller hjertesvigt

Til patienter med klinisk aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom anbefales en SGLT-2-hæmmer. Alternativt kan man vælge en GLP-1-RA, som er væsentlig dyrere. Ved hjertesvigt anbefales en SGLT-2-hæmmer (nedsætter mortalitet og risiko for hospitalsindlæggelse for hjertesvigt). Ved diabetisk nyresygdom (nedsat eGFR og varierende grader af øget albuminuri) tyder data på en gavnlig effekt af SGLT-2-hæmmere i forhold til at forebygge fald i eGFR og progression af albuminuri. Hos patienter med etableret diabetisk nefropati (makroalbuminuri [U-albumin/kreatinin ratio ≥ 300 mg/g] i mindst to målinger taget med 1-12 ugers mellemrum) er der klar gavnlig effekt af en SGLT-2-hæmmer (forebygger udvikling og progression af albuminudskillelsen og faldet i eGFR). SGLT-2-hæmmere kan anvendes til patienter med GFR ned til 45 ml/min og kan overvejes ved GFR 30-45 ml/min, selvom den glukosesænkende effekt her er minimal [2]. Det kan være nødvendigt at justere eller anvende lav dosis ved nedsat nyrefunktion. Dokumentation og dosisvejledning ved nedsat nyrefunktion er bedst beskrevet for SGLT-2-hæmmeren canagliflozin. Ved GFR < 30 ml/min kan GLP-1-RA anvendes, alternativt kan man overveje en DPP-4-hæmmer eller basalinsulin. Behandlingen bør dog ske i samråd med nefrolog eller endokrinolog [2].

For både SU-stofferne, DPP-4-hæmmerne, SGLT-2-hæmmerne og GLP-1-RA er der for de præparater, der er rekommanderet i NRL og anført i Tabel 1, udført kardiovaskulære endepunktsstudier, der har vist enten neutrale eller gunstige kardiovaskulære effekter. Det skal dog bemærkes, at disse studier primært har inkluderet patienter med type 2-diabetes med enten kardiovaskulær sygdom eller flere risikofaktorer herfor og behov for flere antidiabetiske præparater samtidig. Studiefund er således generaliserbare til denne selekterede population, men ikke nødvendigvis i samme omfang til personer uden manifest eller høj risiko for kardiovaskulær sygdom, herunder relativt nydiagnosticerede patienter [1-4].

Valg af tillægsbehandling til patienter uden kardiovaskulær eller renal komorbiditet

Ved svær overvægt og abdominal fedme vil et vægttab være centralt i behandlingen, hvilket taler for, at andetvalget bør være en SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1-RA, som er væsentlig dyrere. Der kan opnås et lidt større vægttab ved behandling med en GLP-1-RA, men det er usikkert, om forskellen vil være klinisk relevant for hovedparten af patienterne. Der er mindre forskelle i den vægtreducerende effekt inden for GLP-1-RA-klassen, hvor højdosis-semaglutid (1,0 mg inj.) har størst effekt [5].

Såfremt et vægttab ikke er afgørende, og der ikke er betydende øvrige hensyn som især risikofaktorer for hypoglykæmi (tidligere symptomatisk hypoglykæmi, nedsat nyrefunktion, hjertesygdom eller langvarig diabetes), vil et SU-stof kunne anvendes. SU-stofferne medfører en let vægt-øgning og øger risikoen for hypoglykæmi, men de har en dokumenteret neutral effekt på makrovaskulære hændelser. Den relativt lave pris betyder, at et SU-stof kan vælges frem for andre væsentlig dyrere lægemiddelgrupper [1-4]. Ellers kan valget være en DPP-4-hæmmer, som er vægtneutral, eller en SGLT-2-hæmmer, som er vægtreducerende. De to sidstnævnte er i sig selv ikke associeret med betydelig risiko for hypoglykæmi. Alternativt kan vælges en GLP-1-RA, som har høj maksimal HbA_1c-sænkende og vægtreducerende effekt, men også høj pris.

Basalinsuliner

Basalinsuliner vil også kunne være en rationel tillægsbehandling til udvalgte patienter. Insulin kan vælges som supplement til metformin ved svær symptomgivende initial hyperglykæmi og/eller mistanke om svigtende insulin-produktion eller som monoterapi eller kombineret med en DPP-4-hæmmer eller GLP-1-RA ved svært nedsat nyrefunktion. Der er også indikation for insulinbehandling ved mistanke om type 1-diabetes (latent autoimmune diabetes of adulthood (LADA)) eller sekundær diabetes ved fx kronisk pankreatitis [1-4]. Der er betydelige prisforskelle mellem rekommanderede basalinsuliner. Aktuelt anbefales glargin 100 IE/ml som førstevalg pga. sammenlignelig effekt og sikkerhed og laveste pris. Der kan være betydelig prisforskel mellem de forskellige glargin 100 IE/ml-præparater (Tabel 2, kun elektronisk tilgængelig). Øvrige analoginsuliner (degludec, glargin 300 IE/ml) bør pga. den højere pris reserveres til patienter med hypoglykæmi-problemer under behandling med glargin 100 IE/ml. IRF har tidligere udgivet en praktisk guide til skift mellem basalinsuliner [6].

Tredjevalg

Hvis det fastsatte behandlingsmål ikke kan nås med metformin og et andetvalg, bør et tredje præparat tillægges. Hvis patienten har kardiovaskulær sygdom, diabetisk nefropati eller hjertesvigt, bør en SGLT-2-hæmmer og/eller GLP-1-RA tillægges behandlingen. Det er vigtigt, at tredjevalget tilhører en anden lægemiddelgruppe og dermed har en anden virkningsmekanisme end andetvalget. Det er fx ikke rationelt at kombinere en DPP-4-hæmmer og en GLP-1-RA pga. overlappende virkningsmekanismer, eller at kombinere et SU-stof med insulin pga. øget risiko for hypoglykæmi. Ud over disse forholdsregler bør man ligesom for andetvalget afveje effekt, sikkerhed og pris foruden patientforhold. I Tabel 1 er der i de to kolonner yderst til højre angivet hhv. hensigtsmæssige kombinationer og kombinationer, der bør undgås. Som udgangspunkt kan man i almen praksis godt varetage tre- eller firestofsbehandling, men ved behandlingssvigt, uønskede bivirkninger og/eller andre komplicerende faktorer bør man søge specialistrådgivning og evt. henvise til behandling i sekundærsektoren [1-4].

  

Habilitetserklæringer og referencer

kan ses på www.irf.dk

Referencer

1. Dansk Selskab for Almen Medicin og Dansk Endokrinologisk Selskab. Farmakologisk behandling af type 2-diabetes – mål og algoritme. 2018. https://vejledninger.dsam.dk/media/files/4/guidelines-2018-final.pdf 
2. Dansk Endokrinologisk Selskab. National behandlingsvejledning:  Behandling og kontrol af Type 2 Diabetes. 2019. http://www.endocrinology.dk/index.php/1-diabetes-mellitus/nbv--endokrinologi-behandling-og-kontrol-af-type-2-diabetes-t2d-diabetes-arskontrol-nyopdaget-diabetes-2-peroral-behandling-insulin-behandling-kolesterolbehandling-blodtryks-behandling-glp1-og-dpp4
3. Dansk Selskab for Almen Medicin. Type 2-diabetes – opfølgning og behandling. 2019. https://vejledninger.dsam.dk/media/files/19/vejledning-type-2-diabetes_5korr.pdf
4. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018;61:2461-98.
5. Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF) – Sundhedsstyrelsen. Den Nationale Rekommandations-liste: Farmakologisk glukose-sænkende behandling af type 2-diabetes (v. 2). 2020.
6. Christensen MB, Hansen KB, Kristensen JK et al. Skift mellem basalinsuliner – en praktisk guide. Rationel Farmakoterapi 3, 2020. https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2020/Rationel-Farmakoterapi-3-2020/Skift-mellem-basalinsuliner-%E2%80%93-en-praktisk-guide