Ingen øget risiko for svigt af p-piller under samtidig behandling med tetracyclin eller erythromycin for akne

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Casper Kierulf Lassen¹ og Signe Livbjerg¹

I 2019 besvarede Lægemiddelrådgivningen i Aarhus et spørgsmål fra en praktiserende læge om, hvorvidt supplerende prævention tilrådes, når p-piller anvendes samtidig med tetracyclin eller erythromycin til behandling af akne.

Konklusion: Den foreliggende evidens tyder ikke på, at tetracyclin eller erythromycin øger risikoen for p-pille-svigt ud over den generelle risiko på 0,5-3 % pr. år.

Baggrund

Ifølge produktresuméer for »Tetracyklin DAK« og »Abboticin« (erythromycin) kan disse antibiotika i sjældne tilfælde reducere effekten af orale kontraceptiva og føre til uønskede graviditeter [1, 2], hvorfor brug af anden prævention anbefales. I tråd med dette anbefaler en dansk patientvejledning, at man supplerer p-piller med anden prævention i den første måned af en behandling med tetracyclin [3].

Svigt af p-piller er historisk set beskrevet under behandling med flere forskellige typer af antibiotika. Rapporterne omfatter generelt kasuistiske beretninger [4] samt ikke-kontrollerede observationelle studier [5]. I en offentliggørelse af bivirkningsindberetninger fra England fra perioden 1968 til 1984 optrådte 63 tilfælde af p-pille-svigt under samtidig behandling med forskellige typer af antibiotika (penicilliner, tetracykliner, trimethoprim+sulfamethixol m.fl.) [6]. Disse fund var medvirkende til, at mistanken om en interaktion blev vakt.

En ændring i tarmflora forårsaget af antibiotika menes at kunne nedsætte den enterohepatiske recirkulation af østrogen og dermed øge eliminationen, hvilket skulle kunne reducere effekten af p-piller [1, 2]. Der er dog ingen holdepunkter i litteraturen for, at tetracykliner ændrer farmakokinetikken af syntetisk estradiol eller gestagen [7-9]. Derimod er der set stigning i AUC (arealet under plasmakoncentrations-tidskurven) for estradiol og dienogest på hhv. 33% og 62% efter en syv­dages­kur med erythromycin [10]. Dette stemmer overens med, at både estradiol og dienogest er substrater for CYP3A4, mens erythromycin er en moderat hæmmer af enzymet.

Derudover taler flere andre forhold imod, at den enterohepatiske recirkulation af østrogen har betydning for effekten af p-piller: 1) Fluorquinoloner, der er meget aktive mod tarmfloraen, har ikke været associeret med svigt af p-piller, og ciprofloxacin ændrer ikke på farmakokinetikken af lavdosis-p-piller [11]. 2) Den mængde ethinylestradiol, der reabsorberes fra tarmen, udgør kun en mindre del af den totale mængde ethinylestradiol i systemisk cirkulation [12]. 3) De historisk beskrevne tilfælde af p-pille-svigt under antibiotisk behandling stammer fra en periode, hvor indholdet af ethinylestradiol var højere end i de tilsvarende effektive præparater, der anvendes i dag. Derfor virker det usandsynligt, at en beskeden reduktion i plasmakoncentrationen, under anvendelse af de ældre præparater, skulle have en klinisk betydning for effekten [13]. 

Flere studier har siden afkræftet en sammenhæng mellem p-pille-svigt og brug af antibiotika (fraset rifampicin og rifabutin) [14-16]. I et nyere case-crossover-studie af 1.330 tilfælde af p-pille-svigt var brugen af antibiotika (overvejende ampicillin/amoxicillin, makrolider og sulfonamider) ikke signifikant associeret til p-pille-svigt (oddsratio: 1,08; 95% konfidensinterval: 0,63-1,84) [15]. I et kombineret case-crossover- og case-kontrol-studie omhandlende 397 cases med p-pille-svigt og en kontrolgruppe på 29.022 intenderet gravide blev der dog rapporteret en svag association mellem brugen af antibiotika og p-pille-svigt. Fundet er imidlertid usikkert pga. tvivlsomme antagelser, herunder oplysninger om konceptionstidspunkt og komplians (receptdata), og var hverken statistisk signifikant for bredspektret antibiotika eller efter sensitivitetsanalyse [17]. Hyppigheden af p-pille-svigt var 1,3% (angivet ved Pearl Indeks), hvilket ligger inden for den forventede generelle risiko for graviditet ved brug af p-piller [17]. Pearl Indekset, som angiver antal uintenderede graviditeter pr. 100 p-pille-brugere pr. år, svinger i forskellige opgørelser mellem 0,5 og 3 ved brug af kombinerede orale kontraceptiva, stærkt afhængigt af studieforhold [18].

I to systematiske reviews, senest fra 2018, blev det konkluderet, at der ikke er evidens for en farmakokinetisk eller -dynamisk interaktion mellem antibiotika (fraset rifampicin og rifabutin) og hormonale kontraceptiva [16, 19]. Denne konklusion deles af det amerikanske College of Obstetricians and Gynecologists [20] og det engelske Faculty of Sexual and Reproductive Health Care [21]. Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi omtaler ikke problematikken i deres p-pille-vejledning [22]. Det bemærkes desuden, at interaktionen ikke er nævnt i produktresuméerne for de tre andre markedsførte tetracyclinpræparater [23-25].

Habilitetserklæringer og referencer
kan ses på www.irf.dk

Referencer

1. Tetracyklin DAK. Produktresumé. Op­ dateret 2.11.18. Lægemiddel­styrelsen. http://www.produktresume.dk/
2. Abboticin. Produktresumé. Opdateret 12.1.18. Lægemiddelstyrelsen. http://www.produktresume.dk/.
3. Tetracyklin. Patientvejledning. Dansk Dermatologisk Selskab. https://dds.nu/patientvejledninger/.
4. Lequeux A. [Pregnancy under oral contraceptives after treatment with tetracycline]. Louv Med 1980;99:413-4.
5. Hughes BR, Cunliffe WJ. Interactions between the oral contraceptive pill and antibiotics. Br J Dermatol 1990;122:717-8.
6. Back DJ, Grimmer SF, Orme ML et al. Evaluation of Committee on Safety of Medicines yellow card reports on oral contraceptive-drug interactions with anticonvulsants and antibiotics. Br J Clin Pharmacol 1988;25:527-32.
7. Dogterom P, van den Heuvel MW, Thomsen T. Absence of pharmacokinetic interactions of the combined contraceptive vaginal ring NuvaRing with oral amoxicillin or doxycycline in two randomised trials. Clin Pharmacokinet 2005;44:429-38.
8. Neely JL, Abate M, Swinker M et al. The effect of doxycycline on serum levels of ethinyl estradiol, norethindrone, and endogenous progesterone. Obstet Gynecol 1991;77:416-20.
9. Murphy AA, Zacur HA, Charache P et al. The effect of tetracycline on levels of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1991;164:28-33.
10. Blode H, Zeun S, Parke S et al. Evaluation of the effects of rifampicin, ketoconazole and erythromycin on the steady-state pharmacokinetics of the components of a novel oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest in healthy postmenopausal women. Contraception 2012;86:337-44.
11. Scholten PC, Droppert RM, Zwinkels MG et al. No interaction between ciprofloxacin and an oral contraceptive. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:3266-8.
12. Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR. Ethinyl estradiol and 17β-estradiol in combined oral contraceptives: pharmacokinetics, pharmacodynamics and risk assessment. Contraception 2013;87:706-27.
13. Baxter K, red. Stockley’ s Drug interactions. 10th ed. London: The Pharmaceutical Press, 2013.
14. Helms SE, Bredle DL, Zajic j et al. Oral contraceptive failure rates and oral antibiotics. J Am Acad Dermatol 1997;36:4705-10.
15. Toh S, Mitchell AA, Anderka M et al., Antibiotics and oral contraceptive failure – a case-crossover study. Contraception 2011;83:418-25.
16. Simmons KB, Haddad LB, Nanda K et al. Drug interactions between non-rifamycin antibiotics and hormonal contraception: a systematic review. Am J Obstet Gynecol 2018;218:88-97.e14.
17. Koopmans PC, Bos JH, de Jong van den Berg LT. Are antibiotics related to oral combination contraceptive failures in the Netherlands? A case-crossover study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012;21:865-71.
18. Trussell J, Portman D. The creeping pearl: why has the rate of contraceptive failure increased in clinical trials of combined hormonal contraceptive pills? Contraception 2013;88:604-10.
19. Archer JS, Archer DF. Oral contraceptive efficacy and antibiotic interaction: a myth debunked. J Am Acad Dermatol 2002;46:917-23.
20. ACOG Practice Bulletin No. 206: Use of hormonal contraception in women with coexisting medical conditions. www.acog.org.
21. FSRH CEU Guidance: Drug interactions with hormonal contraception (January 2017, last reviewed 2019). https://www.fsrh.org/standards-and-guidance/documents/ceu-clinical-guidance-drug-interactions-with-hormonal/.
22. P-piller generelt. Guideline. Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi. https://www.dsog.dk/s/P-piller-generelt1-Aug-16-2015-c3r1.pdf.
23. Tetracyklin Nordic Prime. Opdateret 26.10.18. Produktresumé. Lægemiddelstyrelsen. http://www.produktresume.dk/.
24. Tetracyklin Actavis. Opdateret 10.09.18. Produktresumé. Lægemiddelstyrelsen. http://www.produktresume.dk/.
25. Tetracyklin 2Care4. Opdateret 21.04.17. Produktresumé Lægemiddelstyrelsen. http://www.produktresume.dk/.