Nitrosaminurenheder i lægemidler
Artikel fra Rationel Farmakoterapi 3, 2020
Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.
Louise F.S. Bang-Lauritsen1 og Hanne Lomholt Larsen2
I 2018 og 2019 er der fundet flere lægemidler, der indeholder nitrosaminer. Nitrosamin dannes, når nitrat (fra fx salpetersyre) reagerer med en amin. Denne reaktion kan ske i forskellige processer. Nitrosaminer findes allerede i visse fødevarer, fx saltet og røget kød (hvor man bruger nitrat og nitrit på grund af deres konserverende effekt), i drikkevand og i tobaksrøg. Disse urenheder kan forårsage skader på cellers genetiske materiale (de kan forårsage mutationer, hvilket vil sige, at de er mutagene), og dermed kan de være kræftfremkaldende. Ikke alle nitrosaminer er dog kræftfremkaldende.
I lægemidler og i fx drikkevand kan der være nitrosaminurenheder, men disse skal kontrolleres og holde sig inden for nogle definerede grænser, hvor de ikke menes at have helbredsmæssige konsekvenser. Indtil videre er der i tre forskellige lægemiddelgrupper fundet for høje nitrosaminniveauer: i blodtrykssænkende lægemidler af typen angiotensin-II-receptor-antagonister (sartantypen), i ranitidin og i metformin (for sidstnævntes vedkommende dog ikke i batches på EU-markedet). Der er ikke nogen akut helbredsmæssig risiko ved at have indtaget disse lægemidler.
På baggrund af disse fund har lægemiddelmyndighederne i EU trukket en lang række sartaner og ranitidin tilbage fra markedet. For metformin blev der i slutningen af 2019 fundet nitrosaminer i et lille antal lægemidler udenfor EU. Det foranledigede yderligere undersøgelser af metforminlægemidler på det europæiske marked. Disse undersøgelser er ikke afsluttet endnu, men det er vigtig at understrege, at metformin er et lægemiddel med stor klinisk værdi for patienterne. Det er vigtigt, at patienterne fortsætter deres behandling med metformin, da ubehandlet eller dårligt reguleret diabetes udgør en meget større risiko for patienterne end de lave mængder nitrosaminer, der er fundet i nogle få metforminbatches udenfor EU.
Der er internationale guidelines for, hvordan man håndterer urenheder og i særdeleshed mutagene urenheder i lægemidler. På baggrund af data fra dyrestudier samt cellemutationsstudier (AMES-test) kan man fastsætte en grænse for, under hvilket niveau man anser risikoen for patienterne for acceptabel (International Committee of Harmonisation M7 R1). Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har publiceret grænseværdier for de to nitrosaminurenheder, man først identificerede i sartanerne. For disse har man beregnet et acceptabelt maksimum dagligt indtag på 96 nanogram for N-nitrosodimethylamin (NDMA) og 26,5 nanogram for N-nitrosodiethylamin (NDEA). Disse værdier er baseret på længerevarende dyrestudier, hvor man ved brug af flere sikkerhedsfaktorer regner sig frem til et dagligt acceptabelt indtag, der medfører en teoretisk risiko for et enkelt tilfælde af kræft pr. 100.000 behandlede, hvis man indtager den pågældende urenhed dagligt i den specificerede mængde i 70 år. Det er vigtigt at understrege, at denne risiko er en teoretisk risiko, som ikke direkte kan omsættes til, at der vil komme to ekstra kræfttilfælde, hvis 200.000 mennesker får lægemidlet i de pågældende doser dagligt i 70 år.
Indehaverne af markedsføringstilladelserne, dvs. lægemiddelfirmaerne, har pligt til at sørge for, at lægemidlerne lever op til gældende krav. I takt med at analysemetoderne er blevet bedre, har nogle markedsføringstilladelsesindehavere identificeret en nitrosaminforurening i deres lægemidler. De europæiske lægemiddelmyndigheder, herunder EMA og Lægemiddelstyrelsen, har ud fra et forsigtighedshensyn bedt samtlige indehavere af markedsføringstilladelser til lægemidler, som er kemisk fremstillet, om at foretage en risikovurdering af deres lægemidler inden udgangen af marts 2020 og afhængigt af denne foretage analyser af, om de indeholder nitrosaminer.
Hvor kan man læse mere?
Man kan finde yderligere information om nitrosaminurenheder i lægemidler på EMAs hjemmeside:
Habilitetserklæringer og referencer
kan ses på www.irf.dk