Profylakse mod venøs tromboemboli

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Af Steen Elkjær Husted­ og Hans Kræmmer Nielsen­­

Anvendte forkortelser

Omkring 10 % af alle hospitalsdødsfald har lungeemboli (LE) som direkte eller indirekte årsag, og omkring 75 % af dødsfaldene forekommer på medicinske afdelinger. LE er den årsag til hospitalsdød, der bedst kan forebygges, og perioperativ tromboseprofylakse er kost-effektiv. Tre faktorer (Den Virchowske Triade) udgør den basale patogenese ved venøs tromboembolisme (VTE):

1. Forandringer i blodstrømmen med stase
2. Forandringer i blodet
3. Lokal karskade

Tromboseprofylaksen vil være rettet mod disse faktorer og er opdelt i en mekanisk og en farmakologisk profylakse (se tabel 1).

Tabel 1. Profylaksemetoder mod VTE  

 ­ Medicinsk-kardiologisk afdeling A, Århus Sygehus.
­­ TromboseCentret, Medicinsk afdeling, Regionshospitalet Horsens, Brædstrup, Odder.

Hvem skal tilbydes profylakse?

Betydningen af asymptomatisk DVT er dokumenteret i et randomiseret studie, der viste signifi kant højere mortalitet hos patienter med asymptomatisk proksimal DVT og en reduktion af mortaliteten ved primær profylakse med lavmolekylært heparin (LMH). De vigtigste risikofaktorer for DVT kan opstilles i et scoreskema til beregning af den samlede risiko og dermed valg af tromboseprofylakse (se tabel 2).

Tabel 2. Venøs tromboembolisme risikofaktorvurdering.

Internationalt skelnes der mellem 3 risikogrupper (se tabel 3).

Tabel 3. VTE-risiko og anbefalede profylakse til kirurgiske patienter­.

­ Inddeling efter ACCP
­­ Kun ved ortopædkirurgi

Kirurgiske patienter

Lav risiko (DVT risiko < 10 %)
Omfatter operationer < 30 minutter (fx appendektomi, hernieoperation, m.fl ) hos patienter uden øget tromboserisiko. Her er tromboseprofylakse ikke påkrævet. Ved knæartroskopi anses risikoen lille, men 2 nyere studier fandt effekt af LMH ved artroskopisk korsbånds- og meniskkirurgi. Generelt anbefales tromboseprofylakse ikke ved knæartroskopi.

Moderat risiko (DVT risiko 10-40 %)

Omfatter overvejende gynækologiske, torakale, urologiske og abdominale operationer. For patienter med længerevarende immobilisation med gips eller skinner viste 2 metaanalyser samstemmende signifi kant færre DVT-tilfælde med LMH. Effekten af LMH én gang dgl. er ækvipotent med ufraktioneret heparin (UFH) 2 gange dgl., men med færre blødninger. Ved øget blødningsrisiko (fx neurokirurgi) kan  alternativt anvendes graduerede kompressionsstrømper (GKS) perioperativt kombineret med LMH indledt postoperativt efter at have udelukket blødning ved hjælp af CTscanning.

Høj risiko (DVT risiko > 40 %)
Omfatter især ortopædkirurgi, colorektale operationer, akut spinalkanalkirurgi og cancerkirurgi samt alle patienter med øget tromboserisiko (tabel 2).

Alle patienter gives profylakse med LMH, fondaparinux eller direkte faktor Xa/IIa-hæmmere. Ved knæ- og hoftealloplastik indtræder de postoperative tromboemboliske komplikationer gennemsnitlig  henholdsvis ca. 7 og 17 dage efter operationen, og langtidsprofylakse med LMH i 5 uger anbefales ved hoftekirurgi og cancerkirurgi. Som alternativ ved hoftekirurgi kan anvendes oral direkte trombin eller faktor Xa-hæmmer. Der findes ingen studier vedr. abdominal cancerkirurgi med disse stoffer. Ved akut spinalkanalkirurgi ses VTE hos 60-100 %, men på grund af blødningsrisikoen anbefales mekanisk tromboseprofylakse perioperativt og LMH indledt efter 1-3 dage ved stabil hæmostase. Ved vedvarende paraplegi anbefales mindst 3 måneders behandling med enten vitamin K antagonist (VKA) eller LMH.

De forskellige behandlingsmetoder

Non-farmakologiske metoder
GKS og intermitterende pneumatisk kompression (IPC) er undersøgt i flere kontrollerede studier af ringe kvalitet. Der er fundet bedre effekt end ingen behandling, og de mekaniske metoder kan øge effekten af de farmakologiske metoder. De mekaniske metoder er dog generelt besværlige, og IPC kan vanskeligt anvendes ambulant. De farmakologiske metoder er væsentlig mere effektive − muligvis som følge af en bedre compliance, men de mekaniske metoder kan anbefales ved øget blødningsrisiko bl.a. ved neurokirurgi.

Farmakologiske metoder

Lavmolekylært heparin (LMH) er grundig undersøgt, og ved en metaanalyse fandtes over 70 % reduceret risiko for asymptomatisk og symptomatisk DVT. LMH er i fl ere kontrollerede studier fundet non-inferior til UFH, men med tendens til færre blødninger og letal LE. I særlige gruppper som hoftealloplastik og immobilisation ved apopleksi er fundet bedst effekt af LMH.

Fondaparinux (Arixtra)

er et syntetisk pentasakkarid med specifi k faktor Xa-hæmning. Det gives subkutant med maximal effekt efter 2 timer og halveringstid på ca. 17 timer. Det er fundet ækvipotent med LMH ved abdominalkirurgi, men hos en subgruppe af cancerpatienter fandtes signifi kant reduceret antal DVT-tilfælde. Ved ortopædkirurgi er fondaparinux mere effektivt med mindre risiko for DVT end LMH,
men med øget blødningsrisiko. Fondaparinux indledes 6-8 timer efter operationen i doseringen 2,5 mg subkutant én gang dgl. Anvendelse af orale VKA har været begrænset som følge af øget blødningsrisiko og dårlig effekt. Oftest startes behandling dagen før operationen, men den terapeutiske effekt vil først opnås 3-4 dage efter operationen. En metaanalyse af randomiserede studier viste, at LMH er signifi kant bedre end VKA i forebyggelsen af flebografi -verifi ceret DVT med kun begrænset blødning. VKA er bedre end placebo, men med flere sårblødninger.

Orale direkte trombin- (faktor IIa) hæmmere.

Dabigatran etexilat (Pradaxa) aktiveres i leveren til dabigatran. Maksimal effekt af stoffet opnås hos ortopædkirurgiske patienter efter ca. 5 timer,  halveringstiden er 14-17 timer, og 80 % udskilles uomdannet renalt. Tre større randomiserede studier med patienter, der fi k foretaget knæ- eller hoftealloplastik, har vist en non-inferior effekt sammenlignet med med LMH med samme blødningsfrekvens.
Behandlingen indledes med 110 mg 1-4 timer efter operationen og fortsættes med 220 mg dgl. i 6-10 dage ved knækirurgi og 35 dage ved hoftekirurgi.

Orale direkte faktor Xa-hæmmere.
Rivaroxaban (Xarelto) er den første direkte faktor Xa-hæmmer på markedet. Den har maximal effekt efter 3 timer, halveringtid på 9 timer hos unge, 12 timer hos ældre, og 1/3 udskilles uomdannet i urinen.
Rivaroxaban er i 4 randomiserede studier sammenlignet med LMH (enoxaparin) ved hofte- og knæalloplastik. Alle studier viste en signifi kant reduktion i risikoen for asymptomatisk og symptomatisk VTE. Numerisk blev blødningsfrekvensen registeret som højere i dabigatranstudierne end i rivaroxabanstudierne, men man har anvendt forskellige blødningsdefi nitioner, og blød ningrisikoen i de to undersøgelser kan ikke sammenlignes. Priserne på 10 dages tromboseprofylakse ses i tabel 5.  

Hvornår skal behandlingen indledes?

Det optimale indledningstidspunkt for tromboseprofylakse har længe været uklart. Man anbefaler nu, at fondaparinux indledes 6 timer efter operationen, og de orale direkte faktor Xa- og IIahæmmere indledes henholdsvis 6-10 timer og 1-4 timer postoperativt.

Forholdsregler ved neuroaxial (epidural/spinal) anæstesi

Ved anlæggelse og fjernelse af kateter ved neuroaxial anæstesi er der risiko for blødningskomplikation, som kan medføre alvorlige senfølger. Det ses dog sjældent. Tidsintervallet mellem LMH indgift i terapeutisk eller profylaktisk dosis og anlæggelse/seponering af kateter skal være mindst henholdsvis 24 og 12 timer, og efter anlæggelse skal tidsintervallet være mindst 2 timer før ny LMH indgift. Ved igangværende AK-behandling skal INR være < 1,5. Ved de direkte faktor Xa- og IIahæmmere er erfaringen ringe. Man anser 2×halveringstiden for påkrævet, hvilket betyder henholdsvis mindst 14 og 35 timer og for fondaparinux mindst 36 timer.

Medicinske patienter

Selv om ca. 75 % af alle LE-relaterede hospitalsdødsfald forekommer på medicinske afdelinger, viser nyere registreringer at kun ca 1/3 af patienter med risiko for DVT modtager den af ACCP (American  College of Chest Physicians) anbefalede tromboseprofylakse. Dette kan skyldes, at flertallet af medicinske patienter er akutte, og at der indtil for få år siden manglede større randomiserede studier. I de senere år har en række kontrollerede, randomiserede studier dokumenteret, at profylakse med UFH, LMH (enoxaparin og dalteparin) samt fondaparinux giver en signifi kant reduktion i risikoen for DVT.
GKS er kun anvendt i 2 mindre randomiserede studier af patienter med apopleksi og myokardieinfarkt. Det kan ikke generelt anbefales. LMH(Enoxa parin) blev i PREVAIL-studiet fundet signifi kant mere  effektivt end UFH hos patienter med apopleksia cerebri.

På basis af ACCP 2008 kan foreslåes en behandlingsalgorime som angivet i Tabel 5.

Kontraindikationer for medicinsk tromboseprofylakse er: Pågående blødning, AK-behandling, BT> 180/110 mmHg og planlagt spinalpunktur inden for 12 timer.

Cancer

Medicinske patienter med cancer har en ca. 6,5 gange øget risiko for DVT i forhold til patienter uden cancer og en yderligere risikoforøgelse ved kemoterapi. Trods tromboseprofylakse hos kirurgiske cancerpatienter er VTE registreret som den hyppigste dødsårsag efter 30 dage. UFH 3 gange dgl., fondaparinux én gang dgl. og LMH én gang dgl. er fundet effektive og ækvipotente som tromboseprofylakse. I en nylig Cochrane rapport blev det konkluderet, at 4 ugers behandling postoperativt kan anbefales ved abdominal cancerkirurgi. Værdien af tromboseprofylakse ved kemo- og stråleterapi er derimod usikker og anbefales ikke generelt. Hos cancerpatienter anbefales tromboseprofylakse kun i særlige situationer som ved operationer eller medicinske lidelser med sengeleje.  

Flyrejser

Ved flyrejser over 4 timer kan registreres 2-4×øget risiko for asymptomatisk DVT med størst risiko ved fl yrejser > 8 timer. Der er fundet signifi kant effekt af knælange GKS, og ligeledes er LMH fundet  effektivt. Derimod fi ndes kun mindre effekt af ASA. Man anbefaler almindelige procedurer som jævnlig aktiv mobilisering, rigelig non-alkoholisk væskeindtagelse, og at stram påklædning udgås. Ved forekomst af risikofaktorer anbefales klasse 2 knælange GKS eller en enkelt injektion af LMH subkutant i profylaksedosis 2-4 timer før fl yveturen. ASA anbefales ikke.

Hvor længe skal den farmakologiske profylakse fortsætte?
Den øgede tendens til koagulation vil fortsætte i mindst 4 uger efter en operation, og i epidemiologiske undersøgelser omfattende hofte- og knækirurgi blev 76 % af alle VTE-tilfælde registreret efter udskrivelse fra sygehuset. Også efter medicinsk indlæggelse er det fundet, at ca. 75 % af DVT-tilfældende opstår den første måned efter indlæggelsen. Risikoen for VTE er øget ved adipositas, cancer,  tidligere VTE og høj alder (>85 år). Flere randomiserede studier hos udvalgte grupper af patienter har dokumenteret effekt af langtidsprofylakse med LMH (4-5 uger). Der er fundet effekt af fondaparinux 3 uger efter hoftefraktur, ligesom VKA i et enkelt placebokontrolleret studie signifi kant reducerede udvikling af DVT hos disse patienter. LMH har dog i et studie vist sig mere effektiv end VKA og med færre blødninger. Også de nye orale direkte faktor IIaog Xa-hæmmere har vist effektivitet i langtidsprofylakse ved hoftealloplastik og er henholdvis mere effektiv og noninferior til LMH uden signifi kant større blødningsrisiko.
Langtidsbehandling (4-5 uger) anbefales ved hoftekirurgi og 10-15 dages behandling ved knækirurgi. Også ved abdominalkirurgi for aktiv cancer kan 4-5 ugers behandling anbefales. De nye orale direkte faktor IIaog Xa-hæmmere er kostneutrale med LMH, men er enklere at administrere.

Tabel 4. Tromboseprofylakse til medicinske patienter - hvem skal have tromboseprofylakse?

Tabellen er udfærdiget af: Jørn Dalsgaard Nielsen, Lars Hvilsted Rasmussen, Torben Bjerregaard Larsen, Birgitte Klindt Poulsen, Hans Kræmmer Nielsen, Morten Schnack Rasmussen, Steen Elkjær Husted.

Tabel 5. Profylakse dosis, start og varighed. Ca. priser på 10 dages tromboseprofylakse­.

­ Til sammenligning koster Marevanbehandling ca. 27 kr. (priser juli 2009).
­­ Studier mangler for langtidsprofylakse ved hoftekirurgi og cancer.
­­­ Studier mangler for langtidsprofylakse ved cancer.

Tabel 6. Ca. priser på 10 dages tromboseprofylakse iht. dosering i Tabel 5 (juli 2009)

Interessekonflikter

Hans Kræmmer Nielsen har deltaget med undervisning for og i advisory board for Pfizer, Boehringer-Ingelheim og Sanofi-Aventis.
Steen Elkjær Husted har deltaget i advisory board og deltaget i randomiserede studier for AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Beyer, Pfizer, Bristol-Myers Squibb og Sanofi-Aventis.

Litteratur

1. Alikhan R, Peters F, Wilmott R, Cohen AT.  Fatal pulmonary embolism in hospitalised patients: a necropsy review.  J Clin Pathol. 2004;57:1254-7.
2. Turpie AG, Norris TM. Thromboprophylaxis in medical patients: the role of low-molecular-weight heparin.Thromb Haemost. 2004;92:3-12.
3. Gangireddy C, Rectenwald JR, Upchurch GR et al. Risk factors and clinical impact of postoperative symptomatic venous thromboembolism. J Vasc Surg. 2007;45:335-41.
4. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. American College of Chest Physicians. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133:381S-453S.
5. Wakefield TW, Caprini J, Comerota AJ. Thromboembolic disease.  Curr Probl Surg. 2008;45:838-42.
6. Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF et al. ENDORSE Investigators.  Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008;371:387-94.
7. Wille-Jørgensen PA, Rasmussen HM, Nielsen JD et al. Brugen af tromboseprofylakse på medicinske afdelinger I Danmark. En spørgeskemaundersøgelse. Ugeskr Læger. 2005;167:2889-92.
8. Schmidt LM, Foli-Andersen NJ, Rasmussen HM, Wille-Jørgensen PA. Tromboseprofylakse på kirurgiske afdelinger I Danmark. Status 2005 og 25 års udvikling. Ugeskr Læger 2008;170:947-51.
9. Vaitkus PT, Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Goldhaber SZ; PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein thrombosis in medical patients. Thromb Haemost. 2005;93:76-9.
10. Nicolaides AN et al.   Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence). Int Angiol. 2006;25:101-61.
11. Lykke J, Jørgensen LN.   Tromboseprofylakse ved knæartroskopi. En gennemgang af et Cochrane-review.  Ugeskr Læger. 2008;170:3646-9.
12. Marlovits S, Striessnig G, Schuster R, Stocker R et al. Extended-duration thromboprophylaxis with enoxaparin after arthroscopic surgery of the anterior cruciate ligament: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Arthroscopy. 2007;23:696-702. 
13. Camporese G, Bernardi E, Prandoni P et al.; KANT (Knee Arthroscopy Nadroparin Thromboprophylaxis) Study Group.  Low-molecular-weight heparin versus compression stockings for thromboprophylaxis after knee arthroscopy: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149:73-82.
1Tabel 6. Ca. priser på 10 dages tromboseprofylakse iht. dosering i Tabel 5 (juli 2009)4. Ettema HB, Kollen BJ, Verheyen CC et al. Prevention of venous thromboembolism in patients with immobilization of the lower extremities: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost. 2008;6:1093-8. 
15. Testroote M, Stigter W, de Visser DC Low molecular weight heparin for prevention of venous thromboembolism in patients with lower-leg immobilization. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD006681.
16. Collen JF, Jackson JL, Shorr AF et al. Prevention of venous thromboembolism in neurosurgery: a metaanalysis.    Chest. 2008;134:237-49.
17. White RH, Romano PS, Zhou H et al. Incidence and time course of thromboembolic outcomes following total hip or knee arthroplasty. Arch Intern Med. 1998;158:1525-31.
18. Schulman S.  Current strategies in prophylaxis and treatment of venous thromboembolism. Ann Med. 2008;40:352-9.
19. Fabricius.Møller J. Månedsskr prakt lægeger. 1948;28:489-99.
20.  Lassen MR, Borris LC. Mobilisation after hip surgery and efficacy of thromboprophylaxis.  Lancet. 1991;337:618.
21.  Roderick P, Ferris G, Wilson K et al.Towards evidence-based guidelines for the prevention of venous thromboembolism: systematic reviews of mechanical methods, oral anticoagulation, dextran and regional anaesthesia as thromboprophylaxis. Health Technol Assess. 2005;9:iii-iv, ix-x, 1-78.
22. Wells PS, Lensing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism. A meta-analysis. Arch Intern Med. 1994 ;154:67-72.
23. Kakkos SK, Caprini JA, Geroulakos G et al. Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism in high-risk patients. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD005258.
24. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. Overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med. 1988;318:1162-73.
25. Mismetti P, Laporte S, Darmon JY et al. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg. 2001;88:913-30.
26. Sherman DG, Albers GW, Bladin C et al. PREVAIL Investigators. The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischaemic stroke (PREVAIL Study): an open-label randomised comparison. Lancet. 2007;369:1347-55.
27. Turpie AG, Bauer KA, Eriksson BI et al. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery: a meta-analysis of 4 randomized double-blind studies. Arch Intern Med. 2002;162:1833-40.
28. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT et al. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery.  PEGASUS investigators. Br J Surg. 2005;92:1212-20.
29. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al.ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2006;332:325-9.
30. Mismetti P, Laporte S, Zufferey P et al. Prevention of venous thromboembolism in orthopedic surgery with vitamin K antagonists: a meta-analysis. J Thromb Haemost. 2004;2:1058-70.
31. Zikria JC, Ansell J. Oral anticoagulation with factor Xa and thrombin inhibitors: on the threshold of change. Curr Opin Hematol. 2009;16:347-56.
32. IRF præparatanmeldelse. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/arkiv/pradaxa_-_dabigatran-etexilat.htm 
33.  Wolowacz SE, Roskell NS, Plumb JM et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism following total hip or knee arthroplasty. A meta-analysis. Thromb Haemost. 2009;101:77-85.
34. Borris LC. New compounds in the management of venous thromboembolism after orthopedic surgery: focus on rivaroxaban. Vasc Health Risk Manag. 2008;4:855-62.
35. IRF præparatanmeldelse. http://www.irf.dk/dk/anmeldelser/praeparatanmeldelser/xarelto.htm
36. Haas S.  Rivaroxaban -- an oral, direct Factor Xa inhibitor: lessons from a broad clinical study programme. Eur J Haematol. 2009;82:339-49.
37.  Strebel N, Prins M, Agnelli G et al. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern Med. 2002;162:1451-6.
38. Hull RD, Pineo GF, Stein PD et al. Timing of initial administration of low-molecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty: a systematic review.  Arch Intern Med. 2001;161:1952-60.
39. Rosencher N, Bonnet MP, Sessler DI. Selected new antithrombotic agents and neuraxial anaesthesia for major orthopaedic surgery: management strategies. Anaesthesia. 2007 ;62:1154-60.
40. Dentali F, Douketis JD, Gianni M et al. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med. 2007;146:278-88.
41. Wein L, Wein S, Haas SJ et al. Pharmacological venous thromboembolism prophylaxis in hospitalized medical patients: A meta-analysis of randomized controlled trials.  Arch Intern Med. 2007;167:1476-86.
42. Kucher N, Koo S, Quiroz R et al. Electronic alerts to prevent venous thromboembolism among hospitalized patients. N Engl J Med. 2005;352:969-77.
43. Muir KW, Watt A, Baxter G et al. Randomized trial of graded compression stockings for prevention of deep-vein thrombosis after acute stroke.  QJM. 2000;93:359-64.
44. Kierkegaard A, Norgren L.  Graduated compression stockings in the prevention of deep vein thrombosis in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J. 1993 ;14:1365-8.
45. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis.  JAMA. 2005;293:715-22.
46. Sørensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH et al. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343:1846-50.
47. Stein PD, Beemath A, Meyers FA et al. Incidence of venous thromboembolism in patients hospitalized with cancer.  Am J Med. 2006;119:60-8.
48. Kakkar AK, Haas S, Wolf H et al. Evaluation of perioperative fatal pulmonary embolism and death in cancer surgical patients: the MC-4 cancer substudy.  Thromb Haemost. 2005;94:867-71.
49. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann Surg. 2006;243:89-95.
50. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A et al. American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer  J Clin Oncol. 2007;25:5490-505.
51. Akl EA, Terrenato I, Barba M et al. Low-molecular-weight heparin vs unfractionated heparin for perioperative thromboprophylaxis in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis.  Arch Intern Med. 2008;168:1261-9.
52. Rasmussen MS, Jørgensen LN, Wille-Jørgensen P.  Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin for abdominal or pelvic surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD004318.
53. Mandalà M, Falanga A, Roila F; Management of venous thromboembolism in cancer patients: ESMO clinical recommendations. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2008;19 Suppl 2:ii126-7.
54. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA et al. International Myeloma Working Group. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia. 2008;22:414-23.
55. Kuipers S, Schreijer AJ, Cannegieter SC et al. Travel and venous thrombosis: a systematic review. J Intern Med. 2007;262:615-34.
56. Kelman CW, Kortt MA, Becker NG et al. Deep vein thrombosis and air travel: record linkage study. BMJ. 2003;327:1072
57. Parkin L, Bell ML, Herbison GP et al.  Air travel and fatal pulmonary embolism  Thromb Haemost. 2006;95:807-14.
58.  Clarke M, Hopewell S, Juszczak E et al. Compression stockings for preventing deep vein thrombosis in airline passengers.  Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD004002.
59. Dahl OE, Aspelin T, Arnesen H et al. Increased activation of coagulation and formation of late deep venous thrombosis following discontinuation of thromboprophylaxis after hip replacement surgery.  Thromb Res. 1995;80:299-306.
60. Birthe Søgaard Andersen. Postoperative Activation of the Haemostatic System - Influence of Prolonged Thromboprophylaxis in Patients Undergoing Total Hip Arthroplasty  Haemostasis 1997;27:219-27.
61. Spencer FA, Lessard D, Emery C et al. Venous thromboembolism in the outpatient setting.  Arch Intern Med. 2007;167:1471-5.
62.  Eikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD.  Extended-duration prophylaxis against venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of the randomised trials. Lancet. 2001;358:9-15.
63.  Eriksson BI, Lassen MR; Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery: a multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study. PENTasaccharide in HIp-FRActure Surgery Plus Investigators.  Arch Intern Med. 2003;163:1337-42.
64. Prandoni P, Bruchi O, Sabbion P et al. Prolonged thromboprophylaxis with oral anticoagulants after total hip arthroplasty: a prospective controlled randomized study. Arch Intern Med. 2002;162:1966-71.
65. Samama CM, Vray M, Barré J. et al. Extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip replacement: a comparison of low-molecular-weight heparin with oral anticoagulant. SACRE Study Investigators. Arch Intern Med. 2002;162:2191-6.
66. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial. RE-MODEL Study Group.  J Thromb Haemost. 2007;5:2178-85.
67. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE et al. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial. RECORD2 Investigators.  Lancet. 2008;372:31-9.

Interessekonflikter

Hans Kræmmer Nielsen har deltaget med undervisning for og i advisory board for Pfizer, Boehringer-Ingelheim og Sanofi-Aventis.
Steen Elkjær Husted har deltaget i advisory board og deltaget i randomiserede studier for AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Beyer, Pfizer, Bristol-Myers Squibb og Sanofi-Aventis.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 22. februar 2010.