Sygdomsmodificerende behandling af multipel sklerose

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Professor, overlæge dr. med. Per Soelberg Sørensen
Dansk Multipel Sclerose Center
Neurologisk Klinik 2082
Rigshospitalet
2100 København Ø
e-mail: pss@rh.dk

Multipel sklerose (MS) er en kronisk inflammatorisk demyeliniserende sygdom i centralnervesy-stemet og den hyppigste ikke-traumatisk betingede årsag til neurologisk invaliditet hos yngre voks-ne. I tempererede regioner er prævalensen mere end 1:1000, og der ca. 10.000 i Danmark (1,2). Den gennemsnitlige debutalder er 30 år, og sygdommen forekommer 2-3 gange hyppigere hos kvinder end hos mænd (1).
Diagnosen MS kræver sædvanligvis 2 kliniske episoder (attakker) dissemineret i tid og sted, men i dag kan diagnosen ofte stilles ved MR-skanning efter det første attak (klinisk isoleret syndrom) (3). Omkring 85 % af patienterne har en attakvis sygdomsstart karakteriseret ved episoder med neurolo-giske symptomer, der i starten ofte remitterer fuldstændigt og senere kun delvist (4). Symptomerne omfatter synstab, nedsat kraft og styringsbesvær i arme og ben, paræstesier og føleforstyrrelser, dysfunktion i blære eller tarm og seksuel dysfunktion samt kognitive problemer (1).
Omkring 15 % af patienterne har primær progressiv MS med gradvis forværring af neurologiske symptomer, typisk en spastisk paraplegi uden tegn på remission. De fleste patienter med en attakvis sygdomsdebut vil efter 10-12 år udvikle sekundær progressiv MS, der er karakteriseret ved gradvis forværring af de neurologiske symptomer med eller uden overlejrede attakker (5).

Behandling af akutte attakker

Indtil 1970’erne fandtes udelukkende symptombehandling, men herefter blev det påvist, at intra-muskulært ACTH eller intravenøs methylprednisolon kunne afkorte varigheden af akutte attakker, hvorimod det ikke syntes at have nogen effekt på sygdomsforløb over længere tid (69).
Intravenøs methylprednisolon 1.000 mg daglig i 3 dage har længe været standardbehandling af akutte attakker med en sværhedsgrad, der påvirker almindelige daglige aktiviteter.
Et alternativ er peroral methylprednisolon 500 mg daglig i 5 dage eventuelt efterfulgt af 10 dages aftrapning (6) og flere små undersøgelser har ikke kunnet påvise forskel på effekten på intravenøs og peroral administration (7).

Behandling af attakvis MD

Førstevalgspræparater:     Interferon-β 1b: Betaferon, Extavia.
                                            Interferon-β 1a: Avonex, Rebif.

                                            Glatirameracetat: Copaxone.
Andetvalgspræparater:      Natalizumab: Tysabri.
                                            Mitoxantron

Førstevalgspræparater:

Interferon-β

Gennembruddet i sygdomsmodificerende behandling af multipel sklerose kom i 1993, hvor en pla-cebo-kontrolleret undersøgelse viste, at behandling med interferon (IFN)-β 1b (Βetafe-ron/Βetaseron) havde effekt på hyppigheden af nye attakker og sygdomsaktiviteten på MR-skanning (8,9). IFN-β er et cytokin med mange effekter på immunsystemet (10-17).
Der findes 2 forskellige rekombinante IFN-β produkter: IFN-β 1b (Betaferon, Extavia) samt IFN-β 1a (Avonex, Rebif). Alle IFN-β præparater har i placebokontrollerede fase III studier medført en absolut reduktion af attakhyppigheden og en relativ risiko reduktion på omkring 34 % (Tabel 1) (9,18,19).  Der sås en beskeden reduktion i antallet af patienter med sygdomsprogression målt på EDSS skalaen (Expanded Disability Status Scale), der er den mest anvendte MS rating skala.
Effekten på sygdomsaktiviteten på MR-skanning var væsentlig stærkere, og der sås kun beskeden sammenhæng mellem den kliniske og radiologiske behandlingseffekt (18-20). IFN-β har også effekt hos patienter med klinisk isoleret syndrom (dvs. når de diagnostiske kriterier for MS endnu ikke er opfyldt), hvor det forsinker tiden til det næste attak (21-24).
Der har været megen diskussion om forskelle i behandlingseffekten af IFN-β præparaterne. Effekten af IFN-β præparater er principielt en klasseeffekt, men undersøgelser har vist, at behandling med IFN- β præparater med hyppig administration (IFN-β 1b (Βetaferon, Extavia) og IFN-β 1a (Rebif)) har en hurtigere indsættende effekt og måske en lidt kraftigere virkning (25).
Et væsentligt problem ved behandling af MS med IFN-β er udviklingen af neutraliserende antistof-fer (NAbs), der optræder hos 5-35 % af patienter behandlet med IFN-β med stor forskel mellem præparaterne (26). Det betyder, at de fleste patienter behandles med Avonex, og såfremt et højdosis interferon anvendes, foretrækkes Rebif frem for Betaferon/Extavia.
NAbs nedsætter, og i moderat til højre koncentrationer ophæver det, effekten af IFN-β (27). NAbs udvikles hyppigst efter 6-12 måneders behandling (28), og de fleste patienter, der udvikler NAbs, vil forblive NAb-positive i flere år. Under fortsat behandling med IFN-β vil en stor del af de NAb-positive patienter blive NAb-negative i løbet af nogle år, hyppigst ved behandling med IFN-β 1b (28). Selv efter ophør med IFN-β behandling persisterer antistofferne ofte i flere år (29). Antistoffer udviklet mod et IFN-β præparat udviser krydsreaktion overfor andre IFN-β præparater, og det er således ikke muligt at skifte præparat for at opnå behandlingseffekt (30). Behandlingen bør ophøre, såfremt patienterne har høje koncentrationer af NAbs i blodet målt ved mindst 2 målinger med 6 måneders interval (31,32).

Bivirkninger
Injektion af IFN-β medfører ofte bivirkninger i form af influenzalignende symptomer med feber, muskelsmerter og kuldefornemmelse. Disse symptomer kommer kort efter injektionen og er en di-rekte følge af cytokinvirkningen (33). Symptomerne kan behandles med paracetamol eller ibuprofen 1 time før injektionen og gentaget 6 timer efter injektionen. Mange patienter tager deres injektion om aftenen, således at de influenzalignende symptomer oftest er svundet næste morgen. De influen-zalignende symptomer har en tendens til at aftage med tiden, specielt ved præparaterne med hyppig injektionsfrekvens (33).
Den anden hyppige bivirkning ved IFN-β behandling er irritation, rødme og smerte på injektions-stedet, specielt ved præparater til subkutan administration. I enkelte tilfælde svære injektionssteds-reaktioner med nekrose (33,34).
Leverpåvirkning med enzymstigning forekommer hyppigt, men sjældent i udtalt grad (35). Der er rapporteret enkelte tilfælde med akut fulminant levernekrose (36).
Reversibel lymfopeni ses ikke sjældent. Sjældnere forekomner påvirkning af thyreoideafunktionen både i thyreotoksisk og hypothyroid retning. Dette ses hyppigst hos patienter med forudbestående antistoffer mod TPO (thyreoideaperoxidase) (37).
Psykiske bivirkninger i form af ængstelse og følelsesmæssige svingninger og i sjældnere tilfælde depression med suicidale impulser forekommer under behandling med IFN-β (33).
Herudover er beskrevet menstruationsforstyrrelser, vægtøgning og udtynding af hår. Yderst sjæl-dent forekommer alvorlige overfølsomhedsreaktioner med bronkospasmer, urticaria og anafylaksi. Under behandling med IFN-β skal patienterne følges med regelmæssig undersøgelse af leukocyttal, differentialtælling, leverenzymer og bilirubin samt TSH.

 

Glatirameracetat

Glatirameracetat (Copaxone) er en syntetisk standardiseret blanding af polypeptider (38,39) 
Under behandling med glatirameracetat ændres nogle T-celler i det perifere blod fra et pro-inflammatorisk Th1 til et anti-inflammatorisk Th2 mønster (40). Når disse T-celler aktiveres i blo-det, kan de passere blodhjernebarrieren, og når de i CNS præsenteres for deres specifikke myelin antigen, medfører dette en sekretion af anti-inflammatoriske cytokiner, der skaber et anti-inflammatorisk miljø omkring T-cellen og herved undertrykker inflammation i nærområdet, hvilket kaldes bystander suppression (38).
Herudover er det også vist, at glatirameracetat reaktivitetsceller kan secernere en vækstfaktor, der kan fremme remyelinisering (41).
Glatirameracetat reducerede i fase III undersøgelser den årlige attakfrekvensen med 0,25, absolut risikoreduktion (ARR), svarende til en relativ reduktion (RRR) på 29 %. Der fandtes en ikke-signifikant effekt på sygdomsprogression, mens antallet af aktive MR-læsioner mindskedes (42-44). Glatirameracetat anvendes i en dosis på 20 mg daglig injiceret s.c.

 

Bivirkninger
Der kan ses reaktion på injektionsstedet og smerter i forbindelse med injektionen, og der kan opstå subkutane noduli, der kan vanskeliggøre injektionen ved langtidsbehandling (34).
Sjældent ses en akut systemisk reaktion kort efter en injektion af glatirameracetat med hjertebanken, trykken for brystet, utilpashed, åndenød og svedtendens, der består i nogle minutter og herefter svinder spontant. Der er aldrig rapporteret skade på hjerte, lunge eller kredsløb, men symptomerne er skræmmende for den enkelte patient.

Der er for nylig foretaget 2 store komparative undersøgelser, hvor IFN-β 1a er sammenlignet med glatirameracetat. Der var ingen forskel i de kliniske effekter i undersøgelserne, men IFN-β havde som ventet en kraftigere virkning på sygdomsaktiviteten set på MR-skanning. Selv om begge forsøg var foretaget som superiority trials med henblik på at vise, at IFN-β var glatirameracetat overlegent og ikke som et no-inferiority forsøg, vil en forsigtig konklusion være, at der ikke er forskel i effek-ten af IFN-β og glatirameracetat på reduktion af attakker og sygdomsprogression.
Hverken glatirameracetat eller IFN-β må gives til gravide eller kvinder, som ammer. Derfor anven-des undertiden behandling med intravenøs immunglobulin (IVIG) under graviditet og efter fødslen, hvor der er en spontan opblussen af sygdomsaktivitet (46-48). Evidensen for effekt af IVIG ved MS er begrænset. De fleste undersøgelser har vist en effekt på attakker og MR-skanning, men enkelte undersøgelser har været negative (49-53).

Andetvalgspræparater:

To præparater er registret til behandling af attakvis multipel sklerose, hvor der er en suboptimal effekt af førstevalgspræparaterne IFN-β og glatirameracetat. Det er natalizumab og mitoxantron.

 

Natalizumab
Natalizumab (Tysabri) er et humaniseret monoklonalt antistof rettet imod lymfocytter. Natalizu blokerer lymfocytters kontakt til endotelceller, og herved hæmmes inflammatoriske T-lymfocytters passage over blod-hjerne-barrieren. Natalizumab givet som månedlige infusioner 300 mg intrave-nøst reducerede den årlige attakrate i forhold til placebo, ARR: 0,55, RRR: 68 %, (p<0.001) lige-som proportionen af patienter med sygdomsprogression reduceredes, ARR: 0,12, RRR: 41 %, (p<0.001), og der var en endnu kraftigere effekt på forekomsten af nye læsioner på MR-skanningen (54).

 

Bivirkninger
De umiddelbare bivirkninger var sjældne i form af infusionsreaktion, hyppigst urticaria og i sjældne tilfælde anafylaktoide reaktioner. Dette ses specielt hos patienter, som har udviklet antistoffer mod natalizumab (ca. 6 % af behandlede patienter). Antistoffer blokerer for effekten af natalizumab, og antistof-positive patienter skal stoppe behandlingen.
I forlængelsesfasen af et af de randomiserede forsøg fik 2 patienter den sjældne JC virus infektion med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) (55,56), som ellers kun ses hos svært immun-inkompetente patienter fx patienter med AIDS.
I Danmark har Sundhedsstyrelsen bestemt, at behandling med natalizumab aktuelt er begrænset til enkelte større universitetsafdelinger og kræver, at patienten har haft 2 alvorligere attakker indenfor det sidste år eller 3 indenfor de sidste 2 år under behandling med et førstevalgspræparat. I sjældne tilfælde kan natalizumab hos patienter med meget aggressiv MS anvendes som førstevalgspræparat. Behandlingen foregår under nøje observation af tegn på udvikling af PML og ved mistanke om PML foretages MR-skanning og spinalvæsken undersøges for forekomst af JC virus. Der er aktuelt (januar 2010) rapporteret 31 tilfælde af PML under behandling med natalizumab (57). Risikoen for at udvikle  PML synes at afhænge af behandlingsvarigheden (70). Globalt er mere end 60.000 pati-enter har påbegyndt behandling med natalizumab.

Mitoxantron
Mitoxantron er et cytostaticum med virkning på DNA molekylet gennem en kompleksdannelse, der resulterer i en hæmning af DNA- og RNA syntesen og medfører celledød. Mitoxantron har en kraf-tig uspecifik immunsuppression med hæmning af de fleste af immunsystemets celler. Der er doku-mentation for effekt af flere dosisregimer (58,59). Hyppigst anvendes en dosis på 12 mg/m2 le-gemsoverflade indgivet intravenøst med 3 måneders intervaller. Mitoxantron har i klinisk kontrolle-rede forsøg vist at kunne reducere antallet af attakker (ARR: 0,55; RRR: 0.68; p<0,001), sygdoms-progression (ARR: 0,14; RRR: 0,66; p<0,05) og aktivitet på MR-skanning hos patienter med at-takvis MS (59).

Bivirkninger

Mitoxantron kan have mange bivirkninger. De generelle cytostatiske bivirkninger som mucositis, alopeci, kvalme og opkastninger ses sædvanligvis kun i mild grad.  Mitoxantron påvirker sædpro-ducerende celler, og derfor skal mandlige patienter, som senere ønsker at få børn, have foretaget nedfrysning af sæd. Mitoxantron kan påvirke fosteret, og behandling må ikke gives under graviditet eller amning. Sekundær amenoré forekommer hos 7-15 % af de fertile kvinder.
Efter infusion af mitoxantron ses knoglemarvssuppression med maksimal leuko- og trombocytopeni 10-12 dage efter infusionen. Mitoxantron er kardiotoksisk og kan medføre en degenerativ kardio-myopati relateret til den kumulerede dosis af mitoxantron, der ikke bør overstige 120 mg pr. m2 (59).
Patienterne skal regelmæssigt følges med ekkokardiografi eller hjerteskintigrafi. Den mest alvorlige bivirkning er induktion af akut myeloid leukæmi, der forekommer hos 0,5-1 % af behandlede (71). Mitoxantronbehandling er derfor i væsentlig grad afløst af behandling med natalizumab hos patien-ter med attakvis MS.

I Figur 1 er angivet en behandlingsalgoritme til behandling af attakvis MS. Som førstevalgsbehand-linger er IFN-β og glatirameracetat ligeværdige produkter med en moderat effekt på sygdomsaktivi-tet og progression, men uden alvorlige langtidsbivirkninger. Andetvalgspræparaterne natalizumab og mitoxantron har kraftigere virkning, men også potentielt alvorlige bivirkninger.

Figur 1. Behandlingsalgoritme for attakvis MS.

Tabel 1. Godkendte sygdomsmodificerende behandlinger til attakvis MS.

Præparat	Indholdsstof	Admini-stration	Dosis	Godkendte  indikationer	Effekt på årlig attakrate (ITT)­ ARR      RRR		Effekt på sygdoms progression (EDSS) ARR          RRR
Førstevalgs-præparater
Betaferon®	IFN-β 1b	S.C.	250 μg / 2.dag	CIS, RRMS, SPMS	0,43 d	34 % d	0,08# a	29 % # a	29 % # a
Extavia®	IFN-β 1b	S.C.	250 μg / 2.dag	CIS, RRMS, SPMS	0,43 d	34  %  d	0,08#	29 % #	29 % #
Avonex®	IFN-β 1a	I.M.	30 μg ugentlig	CIS, RMS
Rebif®	IFN-β 1a	S.C.	44 μg 3 x ugentlig 22 μg 3 x ugentlig	CIS, RMS	0,37 b 0,41 b	29 %  b 32 %  b	-0,25§ c -0,24§ c	-52 % § c -50 % § c	-52 % § c -50 % § c
Copaxone®	Glatirame -acetat	S.C.	20 mg daglig	CIS, RRMS
Andetvalgs-præparater
Tysabri®	Natalizumab	I.V.	300 mg / 4. uge	RRMS	0,55 d	68 %  d	0,12#	41 % #	41 % #
Mitoxantron	Mitoxantron	I.V.	12 mg/m2 / 3. måned	RRMS, SPMS	0.67 d	68 %  d	0,14# b	64 % # b	64 % # b

Data fra oprindelige registreringsstudier ved attakvis MS. # Proportion with ≥1 point progression on EDSS;  § ƒ´EDSS; S.C.: subkutant; I.M.: intramuskulært; I.V.: intravenøst; CIS: klinisk isoleret syndrom; RRMS: attakvis MS; RMS: MS med attakker; SPMS: sekundær progressiv MS; ARR: absolut risiko reduktion; RR: relativ risiko reduktion; ITT: intention-to-treat analyse; a: ikke signifikant; b: p<0,05; c: p<0.01; d: p<0,001.

Behandling af progressiv MS

IFN-β havde kun klinisk effekt i 1 af 4 placebokontrollerede undersøgelser hos patienter med se-kundær progressiv MS, mens der var klar effekt på attakkerne og MR-forandringerne (60-66). IFN-β virker kun i den fase af sekundær progressiv MS, hvor der fortsat er stor inflammatorisk aktivitet med sygdomsattakker overlejret af den gradvise progression. Kun IFN-β 1b (Βetaferon®) har indi-kationen sekundær progressiv MS, mens IFN-β 1a er godkendt til MS, hvor der fortsat er attakker.
IFN-β og glatirameracetat er anvendt i mindre randomiserede kliniske forsøg ved primær progressiv MS, uden at der har kunnet påvises nogen effekt af behandlingen (67,68). Mitoxantron og natalizu-mab er ikke gennemprøvet ved primær progressiv MS.

Fremtidig sygdomsmodificerende behandling

Aktuelt er flere meget effektive monoklonale antistoffer under afprøvning i fase III til behandling af attakvis MS, herunder den humaniserede udgave af Rituximab, Ocrelizumab, der er et anti-CD20 antistof, der specifikt rammer B-lymfocytter. Alemtuzumab er et antistof mod CD52, som har en kraftig effekt på alle mononukleære celler i blodet. Daclizumab er et antistof mod CD25, der er en del af IL2 receptoren.
Der er også 5 perorale behandlinger i fase III afprøvning: cladribine, fingolimod, laquinimod, te-riflunomide og BG12. Introduktionen af perorale behandlinger vil medføre væsentlige ændringer i behandlingspraksis af attakvis MS.

Tabel 2. Udgift til medicin til 1 måneds behandling

Præparat	Adm.måde	Dosis	Pris pr. md.
Førstevalgspræparat
Betaferon	S.C.	250 μg/2. dag	8.752,25 kr.
Extavia	S.C:	250 μg/2. dag	10.293,05 kr.
Avonex	I.M.	30 μg ugentlig	9.863,10 kr.
Rebif	S.C.	44 μg 3 x ugl.	13.111,75 kr.
Rebif	S.C.	22 μg 3 x ugl.	10.090,80 kr.
Copaxone	S.C.	20 mg dgl.	10.656,64 kr.
Andetvalgspræparat
Tysabri	I:V:	300 mg/4.uge	16.352,90 kr.
Mitoxantron	I.V.	12 mg/m2/3. md.	Ca. 5000 kr.

Institut for Rationel Farmakoterapi, 21. april 2010.

Referencer

1   Compston, A. and A. Coles. "Multiple sclerosis." Lancet 2008;372:1502-17.
2   Koch Henriksen, N. and K. Hyllested. "Epidemiology of multiple sclerosis: incidence and preva-lence rates in Denmark 1948-64 based on the Danish Multiple Sclerosis Registry." Acta Neu-rol.Scand. 1988;78:369-80.
3   Polman, C. H., et al. "Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria"." Ann.Neurol. 2005;58:840-46.
4   Lublin, F. D., M. Baier, and G. Cutter. "Effect of relapses on development of residual deficit in multiple sclerosis." Neurology 2003;61:1528-32.
5   Weinshenker, B. G., et al. "The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability." Brain  1989;112:133-46.
6   Sellebjerg, F., et al. "Double-blind, randomized, placebo-controlled study of oral, high-dose methylprednisolone in attacks of MS." Neurology 1998;51:529-34.
7   Miller, D. M., et al. "A meta-analysis of methylprednisolone in recovery from multiple sclerosis exacerbations." Mult.Scler. 2000;6:267-73.
8   Duquette, P., et al. "Interferon Beta-1B in the Treatment of Multiple-Sclerosis - Final Outcome of the Randomized Controlled Trial." Neurology 1995;45:1277-85.
9   Duquette, P., et al. "Interferon Beta-1B Is Effective in Relapsing-Remitting Multiple-Sclerosis - Clinical-Results of A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial." Neurol-ogy 1993;43:655-61.
10   Sellebjerg, F., et al. "Gene expression analysis of interferon-{beta} treatment in multiple scle-rosis." Mult.Scler. 2008;14:615-21.
11   Krakauer, M., P. S. Sorensen, and F. Sellebjerg. "CD4+ memory T cells with high CD26 sur-face expression are enriched for Th1 markers and correlate with clinical severity of multiple sclero-sis." J.Neuroimmunol. 2006;181:157-64.
12   Krakauer, M., et al. "Increased IL-10 mRNA and IL-23 mRNA expression in multiple sclero-sis: interferon-{beta} treatment increases IL-10 mRNA expression while reducing IL-23 mRNA expression." Mult.Scler. 2008;14:622-30.
13   Calabresi, P. A., et al. "Increases in soluble VCAM-1 correlate with a decrease in MRI lesions in multiple sclerosis treated with interferon beta-1b." .Ann.Neurol. 1997;41:669-74.
14   Galboiz, Y., et al. "Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors as markers of disease subtype and response to interferon-beta therapy in relapsing and secondary-progressive multiple sclerosis patients." Ann.Neurol. 2001;50:443-51.
15   Korporal, M., et al. "Interferon beta-induced restoration of regulatory T-cell function in multi-ple sclerosis is prompted by an increase in newly generated naive regulatory T cells." Arch.Neurol. 2008;65:1434-39.
16   Satoh, J., D. W. Paty, and S. U. Kim. "Differential effects of beta and gamma interferons on expression of major histocompatibility complex antigens and intercellular adhesion molecule-1 in cultured fetal human astrocytes." Neurology 1995;45:367-73.
17   Soilu-Hanninen, M., A. Salmi, and R. Salonen. "Interferon-beta downregulates expression of VLA-4 antigen and antagonizes interferon-gamma-induced expression of HLA-DQ on human pe-ripheral blood monocytes." J.Neuroimmunol. 1995;60:99-106.
18   Jacobs, L. D., et al. "Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing mul-tiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG)." .Ann.Neurol. 1996;39:285-94.
19   PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Mul-tiple Sclerosis) Study Group. "Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis." Lancet 1998;352:1498-504.
20   Paty, D. W. and D. K. Li. "Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclero-sis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group [see comments]." .Neurology 1993;43:662-67.
21   Comi, G., et al. "Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclero-sis: a randomised study." Lancet 2001;357:1576-82.
22   Jacobs, L. D., et al. "Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyeli-nating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group." N.Engl.J.Med. 2000;343:898-904.
23   Kappos, L., et al. "Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes." Neurology 2006;67:1242-49.
24   Kappos, L., et al. "Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study." Lancet 2007;370:389-97.
25   Panitch, H., et al. "Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial." Neurology 2002;59:1496-506.
26   Sorensen, P. S., et al. "Clinical importance of neutralising antibodies against interferon beta in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis." Lancet 2003;362:1184-91.
27   Sorensen, P. S., et al. "Neutralizing antibodies hamper IFNbeta bioactivity and treatment effect on MRI in patients with MS." Neurology 2006;67:1681-83.
28   Sorensen, P. S., et al. "Appearance and disappearance of neutralizing antibodies during inter-feron-beta therapy." Neurology 2005;65:33-39.
29   Petersen, B., et al. "Persistence of neutralizing antibodies after discontinuation of IFNbeta ther-apy in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis." Mult.Scler. 2006;12:247-52.
30   Kivisakk, P., et al. "Neutralizing and binding anti-interferon-beta (IFN-beta) antibodies. A comparison between IFN-beta-1a and IFN-beta-1b treatment in multiple sclerosis." Eur.J.Neurol. 2000;7:27-34.
31   Sorensen, P. S., et al. "Guidelines on use of anti-interferon-beta antibody measurements in mul-tiple sclerosis - Report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis." Eur.J.Neurol. 2005;12:817-27.
32   Hesse, D., F. Sellebjerg, and P. S. Sorensen. "Absence of MxA induction by interferon beta in patients with MS reflects complete loss of bioactivity." Neurology 2009;73:372-77.
33   Sorensen, P. S., et al. "Immunomodulatory treatment of multiple sclerosis in denmark: a pro-spective nationwide survey." Mult.Scler. 2006;12:253-64.
34   Frohman, E. M., et al. "Disease modifying agent related skin reactions in multiple sclerosis: prevention, assessment, and management." Mult.Scler. 2004;10:302-07.
35   Tremlett, H. L., E. M. Yoshida, and J. Oger. "Liver injury associated with the beta-interferons for MS: a comparison between the three products." Neurology 2004;62:628-31.
36   Yoshida, E. M., et al. "Fulminant liver failure during interferon beta treatment of multiple scle-rosis." Neurology 2001;56:1416.
37   Caraccio, N., et al. "Long-term follow-up of 106 multiple sclerosis patients undergoing inter-feron-beta 1a or 1b therapy: predictive factors of thyroid disease development and duration." J.Clin.Endocrinol.Metab 2005;90:4133-37.
38   Farina, C., et al. "Glatiramer acetate in multiple sclerosis: update on potential mechanisms of action." Lancet Neurol. 2005;4:567-75.
39   Neuhaus, O., et al. "Mechanisms of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis." Neurol-ogy 2001;56:702-08.
40   Neuhaus, O., et al. "Multiple sclerosis: comparison of copolymer-1- reactive T cell lines from treated and untreated subjects reveals cytokine shift from T helper 1 to T helper 2 cells." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 2000;97:7452-57.
41   Ziemssen, T., et al. "Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. Brain-derived neurotrophic factor." Brain 125.Pt 2002;11:2381-91.

42   Comi, G., M. Filippi, and J. S. Wolinsky. "European/Canadian multicenter, double-blind, ran-domized, placebo- controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imag-ing--measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. Euro-pean/Canadian Glatiramer Acetate Study Group." Ann.Neurol. 2001;49:290-97.
43   Johnson, K. P., et al. "Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group [see comments]." Neurology 1995;45:1268-76.
44   Johnson, K. P., et al. "Extended use of glatiramer acetate (Copaxone) is well tolerated and maintains its clinical effect on multiple sclerosis relapse rate and degree of disability. Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group." Neurology 1998;50:701-08.
45   Mikol, D. D., et al. "Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial." Lancet Neurol. 2008;7:903-14.
46   Achiron, A., et al. "Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpar-tum-related relapses in multiple sclerosis." J.Neurol. 2004;25:1133-37.
47   Haartsen, J., M. Marriott, and H. Butzkueven. "Re: Early relapses after the first dose of natali-zumab in active multiple sclerosis." Mult.Scler. 2009;15:520.
48   Haas, J. and O. R. Hommes. "A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis." Mult.Scler. 2007;13:900-08.
49   Achiron, A., et al. "Intravenous immunoglobulin treatment in multiple sclerosis. Effect on re-lapses." Neurology 1998;50:398-402.
50   Fazekas, F., et al. "Randomised placebo-controlled trial of monthly intravenous immunoglobu-lin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group." .Lancet 1997;349:589-93.
51   Fazekas, F., et al. "Intravenous immunoglobulin in relapsing-remitting multiple sclerosis: a dose-finding trial." Neurology 2008;71:265-71.
52   Sorensen, P. S., et al. "Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multi-ple sclerosis." Neurology 1998;50:1273-81.
53   Sorensen, P. S., F. Fazekas, and M. Lee. "Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis." Eur.J.Neurol. 2002;9:557-63.
54   Polman, C. H., et al. "A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing mul-tiple sclerosis." N.Engl.J.Med. 2006;354:899-910.
55   Kleinschmidt-DeMasters, B. K. and K. L. Tyler. "Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis." N.Engl.J Med. 2005;353:369-74.
56   Langer-Gould, A., et al. "Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab." N.Engl.J Med. 2005;353:375-81.
57   Hartung, H. P. "New cases of progressive multifocal leukoencephalopathy after treatment with natalizumab." Lancet Neurol. 2009;8:28-31.
58   Edan, G., et al. "Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in mul-tiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria." J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1997;62:112-18.
59   Hartung, H. P., et al. "Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial." Lancet 2002;360:2018-25.
60   Cohen, J. A., et al. "Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progres-sive MS." Neurology 2002;59:679-87.
61   Kappos, L., et al. "Final analysis of the European multicenter trial on IFNbeta-1b in secondary-progressive MS." Neurology 2001;57:1969-75.
62   Kappos, L., et al. "Interferon beta-1b in secondary progressive MS: a combined analysis of the two trials." Neurology 2004;63:1779-87.
63   Li, D. K., G. J. Zhao, and D. W. Paty. "Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: MRI results." Neurology 2001;56:1505-13.
64   Panitch, H., et al. "Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year con-trolled study." Neurology 2004;63:1788-95.
65   SPECTRIMS. "Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: clinical results." Neurology 2001;56:1496-504.
66   Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progres-sive MS. Lancet 1998;352:1491-97.
67   Leary, S. M., et al. "Interferon beta-1a in primary progressive MS: an exploratory, randomized, controlled trial." Neurology 2003;60:44-51.
68 Rojas, J. I., et al. "Interferon beta for primary progressive multiple sclerosis." Coch-rane.Database.Syst.Rev.1 2009:CD006643.
69   Filippini G, Brusaferri F, Sibley WA et al. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD001331.
70   http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tysabri/3760710en.pdf.
71   Martinelli V, Radaelli M, Straffi L et al. Mitoxantrone: benefits and risks in multiple sclerosis patients. Neurol Sci. 2009;30 Suppl 2:167-70.

Interessekonflikter

Per Soelberg Sørensen har deltaget i advisory boards og holdt foredrag for Biogen, Idec, Merck, Serono, Bayer Schering, Teva, Novartis, Genmap og Sanofi Aventis.
Dansk Multipel Sclerose Center, Neurologisk Klinik, Rigshospitalet har deltaget i lægemiddelaf-prøvninger og modtaget betaling herfor samt modtaget forskningsstøtte fra Biogen Idec, Sanofi Aventis, teva, Genmap, Bio MS, Novartis og Merck Serono. Dette har ikke medført personlige ho-norarer til PSS.