Borreliose

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Af overlæge, professor, dr.med. Court Pedersen.
Infektionsmedicinsk afdeling Q.
Odense Universitetshospital

I Europa er skovflåten, Ixodes ricinus, den vigtigste vektor for flåtbårne sygdomme hos mennesker. Ixodes ricinus har en 3-årig livscyklus, hvor der sker en udvikling fra æg til tre stadier: larve, nymfe og den voksne flåt. I hvert af disse stadier skal flåten have et blodmåltid, som varer nogle dage. Imellem blodmåltiderne udvikles flåten.
Larver og nymfer findes i lav vegetation, mens voksne flåter findes i relativ høj vegetation. Det naturlige reservoir for skovflåten er især små gnavere og hjortevildt, men også fugle, husdyr og andre dyr kan bære flåten. Den voksne flåt ses især hos større dyr som f.eks. hjorte.
Flåten er vidt udbredt i Europa med den tætteste forekomst i tempererede områder. Flåten er især aktiv fra april til oktober.
Selvom seroepidemiologiske undersøgelser tyder på, at flere forskellige mikroorganismer kan overføres fra flåter til mennesker, så er Borrelia burgdorferi og Tick Borne Encephalitis virus (TBEV), set fra en klinisk synsvinkel, langt de vigtigste i Europa.

Borreliose

Borreliose (Lyme disease), der er den mest almindelige flåtbårne sygdom i Europa, Nordamerika, og dele af Asien, skyldes infektion med spirokæten Borrelia. Der findes mindst 15 forskellige genospecies, hvoraf 3 er sikkert humanpatogene, B. afzelii, B. burgdorferi sensu stricto og B. garinii. Andre species har kasuistisk været forbundet med sygdom hos mennesker.
De 3 humanpatogene species er ikke ligeligt fordelt. I Nordamerika ses udelukkende infektion med B. burgdorferi sensu stricto. I Europa ses overvejende infektion med B. afzelii og B. garinii, mens B. burgdorferi sensu stricto forekommer sjældnere og mere sporadisk. Dobbeltinfektioner forekommer.
Vennestrøm et al. undersøgte forekomsten af Borrelia sp. i 600 skovflåter indsamlet i Nordsjælland i 2005. De fandt, at 15 % af flåterne var inficerede, og i 64 % af de inficerede flåter var der mere end en genospecies. Hyppigst var B. afzelii (64 %) og B. garinii (57 %), mens B. burgdorferi sensu stricto blev fundet i 3,6 %. Endvidere blev påvist flere species, der ikke anses for humanpatogene. Vennestrøm et al’s undersøgelse tyder på, at forekomsten af Borrelia i flåter er stigende i Nordsjælland, fra 5-10 % i 1990’erne til 15 % i 2005.
Fordelingen af genospecies er vigtig, idet de forskellige typer af Borrelia bakterier har noget forskellig biologi og er årsag til forskellige sygdomsbilleder. Alle species kan forårsage erythema migrans.
B. burgdorferi sensu stricto er blevet associeret med symptomer fra led og nervesystem.
B. afzelii med kroniske hudforandringer.
B. garinii med neurologiske symptomer.

Der er således kliniske forskelle mellem patienter med borreliose i Nordamerika og i Europa, og det betyder, at amerikanske erfaringer vedrørende smitteoverførsel, klinik og behandling ikke ukritisk kan overføres til Europa – og omvendt, at europæiske erfaringer ikke umiddelbart kan overføres til Nordamerika. 

Smitteoverførsel

Under blodmåltidet vandrer bakterien fra flåtens tarmkanal til spytkirtlerne, hvorefter smitteoverførslen kan finde sted. Vandringen fra tarmkanal til spytkirtlerne tager sædvanligvis et par døgn, hvilket er grunden til at smitte sjældent sker, hvis blodmåltidet afbrydes inden 24 timer.

B. afzelli overføres relativt tidligt efter biddet, mens B. burgdorferi sensu stricto overføres senere, og amerikanske erfaringer viser da også, at smitte er sjælden, hvis flåten fjernes inden for 36 timer efter biddet. Enkelte flåter kan huse bakterien i spytkirtlerne før biddet, hvilket kan forklare, at smitte kan ses, selvom flåten fjernes efter få timer.
Risikoen for smitte stiger med varigheden af blodmåltidet, og risikoen for borreliose er lille, hvis flåten fjernes inden for 24 timer.
Nymfer menes at være ansvarlige for hovedparten af smitteoverførsel til mennesker. Det skyldes at nymfer er talmæssigt dominerende i forhold til voksne flåter, at deres blodmåltid varer længere og at nymferne er små og let overses, så de ikke bliver opdaget og fjernet. Skønsmæssigt skyldes 80 % af alle flåtbid hos mennesker nymfer.

Epidemiologi

Der findes ingen sikre data for forekomsten af borreliose i Europa. Incidensenraten varierer meget fra land til land og lokalt fra et område til et andet afhængig af bl.a. klima, dyreliv og vegetation. De højeste incidensrater er rapporteret fra Østrig (130 per 100.000 per år) og Slovenien (155 per 100.000 per år), og de laveste fra Storbritannien (0,7 per 100.000 per år) og Irland (0,6 per 100.000 per år) (1). I det sydlige Sverige er incidensen skønnet til 70-80 tilfælde per 100.000 per år (1, 7, 8). I Danmark er forekomsten formentlig af samme størrelsesorden eller måske noget lavere end i det sydlige Sverige. De beskrevne incidensrater skal tages med et vist forbehold, da de er af ældre dato og kan være baseret på opgørelser fra særlige højrisikoområder. Incidensen er højest i perioden fra maj til oktober.

Klinik

De kliniske manifestationer inddeles efter, om de skyldes lokal eller dissemineret infektion og den tidsmæssige optræden i forhold til smitten. Der tales således om symptomer ved

• tidlig lokal infektion
• tidlig dissemineret infektion
• sen dissemineret infektion.

De kliniske manifestationer ved borreliose omfatter især symptomer fra hud, led, hjerte og nervesystem (Tabel 1). Symptomer fra andre organsystemer er mere sporadisk beskrevet. I forbindelse med den tidlige disseminerede infektion kan ses almensymptomer med træthed og feber. Selvom sygdommen omfatter forskellige stadier, så vil en smittet, ubehandlet person ikke nødvendigvis udvikle symptomer fra alle stadier. Nogle udvikler alene tidlig lokaliseret infektion (erythema migrans), mens andre debuterer med symptomer på dissemineret infektion (i Europa typisk neuroborreliose). Infektionen kan også forløbe helt uden symptomer.

PLDS (Post-Lyme diseases syndrome) er betegnelsen for et symptomkompleks af mindst 6 måneders varighed hos patienter, der har gennemgået standard behandling for borreliose og tidligere har haft sikre tegn på Borrelia infektion. Syndromet omfatter bl.a. træthed, paræstesier, søvnforstyrrelser, kognitive forstyrrelser, hovedpine samt led- og muskelsmerter. Årsagen til PLDS er uafklaret, men der er ikke evidens for, at PLDS skyldes persisterende infektion med Borrelia bakterien (9). Trods dette, så er emnet genstand for en til tider heftig debat.

Diagnostik

Ved tidlig lokaliseret infektion (erythema migrans) stilles diagnosen klinisk, idet laboratoriemæssig diagnostik hverken har tilstrækkelig sensitivitet eller specificitet i den tidlige fase.

Ved dissemineret infektion kan laboratoriediagnostik være en hjælp. Det er hidtil ikke lykkedes at udvikle en pålidelig, reproducerbar klinisk anvendelig diagnostisk metode til direkte påvisning af Borrelia bakterien (PCR, dyrkning). Laboratoriediagnostikken er derfor baseret på en indirekte påvisning af infektionen ved brug af serologiske metoder.
Ved Borrelia infektion ses primært et IgM respons, der følges af et IgG respons. Der kan gå uger eller få måneder inden et sikkert serologisk respons kan ses. Patienter med tidlig neuroborreliose kan således være seronegative i op til 6-8 uger efter debut af neurologiske symptomer.
Hos patienter med neuroborreliose er påvisning af lymfocytær pleocytose og intratekal antistofproduktion af større diagnostiske værdi end måling af antistoffer i blodet. Intratekal antistofproduktion vil kunne påvises hos 85 % af patienterne allerede i slutningen af den anden sygdomsuge.

Ved sen borreliose er sensitiviteten af serologisk diagnostik meget høj, men den positive prædiktive værdi er relativ lav. Pga. muligheden for falsk positive fund (IgM) og positive fund forårsaget af tidligere infektion (IgG) er den positive prædiktive værdi meget lav hos patienter uden symptomer tydende på borreliose. Vedrørende diagnostik kan i øvrigt henvises til oversigtsartikel af Dessau et al. i Ugeskrift for Læger, og nyligt debatindlæg i Ugeskrift for Læger

Profylakse

Flåtbid kan til dels undgås ved at anvende sko og strømper samt lange bukser ved ophold i områder, hvor skovflåten forekommer. Endvidere er det vigtigt straks at fjerne flåter fra huden.

Effekten af antibiotikaprofylakse med doxycyklin (enkeltdosis på 200 mg) er undersøgt i en relativ stor amerikansk, randomiseret undersøgelse omfattende 482 personer, der havde fjernet en skovflåt fra huden inden for 36 timer før behandlingsstart. Doxycyklin havde en statistisk signifikant forebyggende effekt (0,4 % i doxycyklin gruppen og 3,2 % i placebogruppen fik borreliose). Udtrykt på en lidt anden måde, så skulle der behandles 40 personer for at forhindre et tilfælde af borreliose. Der var signifikant flere bivirkninger i doxycyklingruppen. Selvom disse nordamerikanske resultater ikke direkte kan overføres til europæiske forhold, så er resultaterne så klare, at det kan konkluderes, at medikamentel profylakse ikke kan anbefales til alle, der er udsat for et flåtbid.

Medikamentel profylakse vil kun være indiceret i tilfælde, hvor smitterisikoen anses for særlig høj. Det kan f.eks. være hos personer, der i højendemiske områder for borreliose, har været udsat for mange, samtidige flåtbid og personer hvor alle af følgende kriterier er opfyldt:

• Flåten er blodfyldt og skønnes at have bidt i mere end 24-36 timer.
• Frekomsten af Borrelia i flåtbestanden vides at være meget høj.
• Behandling kan påbegynde inden for 36 timer efter fjernelse af flåten.

 Disse kriterier vil sjældent være opfyldt i Danmark. Flere små undersøgelser tyder ikke på, at der er effekt af profylakse med amoxicillin. 

Behandling

Der foreligger såvel danske som europæiske og nordamerikanske guidelines for behandling af borreliose og selvom der er visse forskelle hvad angår valg af antibiotikum, administrationsvej og behandlingsvarighed, så er der enighed om, at valg af behandling afhænger af sygdomsstadie og de kliniske manifestationer (Tabel 2).
Guidelines er baseret på den bedste foreliggende evidens, men en svaghed er, at mange af de klinisk kontrollerede, randomiserede forsøg er relativt små og uden tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise små forskelle i ”outcome”. Endvidere er der variationer i behandlingstid og effektmål, som gør sammenligning af de forskellige undersøgelser noget vanskelig.

Forslag til behandling af borreliose ses i Tabel 2.

Post-Lyme diseases syndrome (PLDS)

Behandling af PLDS er meget omdiskuteret, men samtlige guidelines fra videnskabelige selskaber er enige om, at der ikke er evidens for at PLDS skyldes kronisk borreliainfektion. Kontrollerede studier har ikke vist effekt af antibiotikabehandling, og antibiotikabehandling må frarådes pga. risikoen for alvorlige bivirkninger.
På trods af dette er der ikke noget der tyder på, at diskussionen for og imod langvarig (måneder) antibiotikabehandling er ved at stilne af. Det kan stille såvel patienter som læger i en vanskelig situation at blive mødt af helt modsatte rettede budskaber. Guidelines er imidlertid klare og fraråder antibiotikabehandling ved PLDS.

 

Tabel 1. Kliniske manifestationer ved borreliose

	Manifestation	Karakteristik
Tidlig lokaliseret infektion		Inkubationstid dage til uger
	Erythema migrans	Hyppigste kliniske fund ved borreliose. Inkubationstid dage til uger. Velafgrænset erytem, der langsomt spreder sig fra bidstedet over uger til måneder, efterhånden med central opklaring.
Tidlig dissemineret infektion		Inkubationstid uger til måneder
	Multiple erythema migrans	Flere erythema migrans læsioner uden relation til bidstedet. Sjælden i Europa
	Lymfocytom	Smertefri blåviolette tumorlignende hudforandringer. Ofte lokaliseret svarende til øreflippen (børn) eller brystvorter (voksne). Sjælden.
	Carditis	Karakteristisk bradykardi pga. AV-blok. Varighed sædvanligvis få dage til en uge. Observeres under indlæggelse, evt. temporær pacemaker. Spontan helbredelse. Sjælden.
	Neuroborreliose begrænset til det perifere nervesystem og meninges	Hyppigst ses meningoradiculitis. Karakteristisk er meningoradiculitis med radikulære smerter og kranienervepareser (hyppigst N. facialis) og isoleret serøs meningitis (især hos børn). Sjældnere plexus neuritis og mononeuritis multiplex.
	Neuroborreliose med CNS affektion	Sjælden. Myelitis og encephalitis.
Sen dissemineret infektion		Inkubationstid måneder til flere år
	Acrodermatitis chronica atrophicans	Hyppigste manifestation af sen borreliose i Europa. Udslæt som langsomt udvikles til blålig misfarvning. Hyppigst svarende til håndryg, fodryg, underben eller albue. Der kan være ledsagende polyneuropati. I den sidste fase indtræder atrofi
	Kronisk/intermitterende arthritis	Oftest monoarthritis af vekslende intensitet. Hyppigst knæled. Sjælden i Europa
	Neuroborreliose begrænset til det perifere nervesystem	Mononeuropati, radiculopati, polyneuropati – sidstnævnte kun i forbindelse med acrodermatitis chronica atrophicans. Sjældent.
	Neuroborreliose med CNS affektion	Cerebral vasculitis, kronisk progressiv encephalitis, encephalomyelitis. Meget sjælden.

 

Tabel 2. Forslag til behandling af borreliose. Anbefalingerne er udarbejdet på baggrund af eksisterende guidelines og andre studier. 

	Førstevalg	Alternativer
Lokaliseret infektion
Erythema migrans	Tabl. penicillin V 1,5 MIE 3 i 10 dage (børn:0,15 MIE/kg/døgn)	Tabl. doxycyklin 100 mg x 2 i 10 dage (børn over 12 år samme dosis) Tabl. cefuroximaxetil 500 mg x 2 i 10 dage (børn: 30 mg/kg/døgn)
Dissemineret infektion
Multiple erythema migrans  Borrelia lymfocytom	Tabl. doxycyklin 100 mg x 2 i 10-21 dage (børn over 12 år samme dosis)	Tabl. penicillin V 1,5 MIE 3 i 10-21 dage (børn:0,15 MIE/kg/døgn) Tabl. cefuroximaxetil 500 mg x 2 i 10-21 dage (børn: 30 mg/kg/døgn)
Arthritis Acrodermatitis atrophicans Carditis	Tabl. doxycyklin 100 mg x 2 i 21 dage (børn over 12 år samme dosis). Ved carditis dog i.v. regime så længe indlæggelse er påkrævet.	Tabl. penicillin V 1,5 MIE x 3 i 21 dage (børn: 0,15 MIE/kg/døgn) Inj. ceftriaxon 2 g i.v. i 21 dage (børn: 50 mg/kg/døgn)
Tidlig neuroborreliose begrænset til det perifere nervesystem og meninges	Tabl. doxycyklin 100 mg x 2 i 14 dage (børn over 12 år samme dosis). Ved udtalte radikulære smerter indledes med i.v. regime	Inj. penicillin G 5 MIE x 4 dgl. i 14 dage (børn: 0,4 MIE/kg/døgn) Inj ceftriaxon 2 g i.v. i 14 dage (børn: 50 mg/kg/døgn)
Tidlig neuroborreliose med CNS affektion	Inj ceftriaxon 2 g i.v. i 14 dage (børn: 50 mg/kg/døgn)	Inj. penicillin G 5 MIE x 4 dgl. i 14 dage (børn: 0,4 MIE/kg/døgn)
Sen neuroborreliose begrænset til det perifere nervesystem og meninges	Inj. ceftriaxon 2 g i.v. i 21 dage (børn: 50 mg/kg/døgn)	Inj. penicillin G 5 MIE x 4 dgl. i 21 dage (børn: 0,4 MIE/kg/døgn) Tabl. doxycyklin 100 mg x 2 i 21 dage (børn over 12 år samme dosis)
Sen neuroborreliose med CNS affektion	Inj. ceftriaxon 2 g i.v. i 21 dage (børn: 50 mg/kg/døgn)	Inj. penicilling G 5 MIE x 4 dgl. i 21 dage (børn: 0,4 MIE/kg/døgn)

 

Referencer   

1. European Union Concerted Action on Lyme Borreliosis (EUCALB). http://meduni09.edis.at/eucalb/cms/index.php?lang=en
2. Heyman P, Cochez C, van der Giessen J, et al. A clear and present danger:tick-borne diseases in Europe. Expert Rev Anti Infect Ther 2010;8:33-50
3. Vennestrøm J, Egholm H, Jensen PM. Occurrence of multiple infections with different Borrelia burgdorferi genospecies in Danish Ixides ricinus nymphs. Parasit Inter 2008;57:32-37
4. Dessau RB, Bangsborg JM, Ejlertsen T, Hansen K, Lebech A, Østergaard C. Lyme borreliose. Klinik, diagnostik og behandling. http://www.dsinfm.dk/file.php?name=/files/pdf/Borrelia%20klaringsrapport2.pdf
5. Crippa M, Rais O, Gern L. Investigations on the mode and dynamics of transmission and infectivity of Borrelia burgdorferi sensu stricto and Borrelia adzelii in Ixodes ricinus ticks. Vector Borne Zoonotic Dis 2002;2:3-9
6. Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, et al. The clinical assessment. treatment, and prevention of Lyme disease, Human Granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2006;43:1089-1134
7. Berglund J, Ejlersen E, Ornstein K, et al. An epidemiological study of Lyme disease in Southern Sweden. N Engl J med 1995;333:1319-24
8. Ornstein K, Berglund J, Nilsson I, et al. Characterization of Lyme Borreliosis isolates from patients with erythema migrans and neuroborreliosis in Sothern Sweden. J Clin Microbiol 2001;39:1294-98
9. Lantos PM, Charini WA, Medoff G, et al. Final report of the Lyme Disease Review Panel of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2010;51:1-5
10. Stricker RB, Johnson L. Lyme disease; a turning point. Expert Rev Anti Infect Ther 2007;5:759-762
11. Feder HM, Johnson BJB, O`Connell S, Shapiro ED, Steere AC, Wormser G. A critical appraisal of “Chronic Lyme Disease”. N Engl J Med 2007;357:1422-30
12. Dessau RB, Bangsborg JM, Ejlertsen Jensen TP, Hansen K, Lebech AK, Østergaard Andersen C. Laboratoriediagnostik af infektion forårsaget af Borrelia burgdorferi
13. Hansen K, Lebech Kjær AM, Bangsborg J, Andersen CØA. Tvivl om Borrelia-diagnostik? Nej!. Ugeskr Læger 2010;172:1780
14. Nadelman RB, Nowakowski J, Fish D, et al. Prophylaxis with single-dose doxycycline for the prevention of Lyme disease after an Ixodes scapularis tick bite. N Engl J med 2001;345:79-84
15. Mygland Å, Ljøstad U, Fingerle V, Rupprecht T, Schmutzhard E, Steiner I. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neur 2010;17:8-16
16. Steere AC, Hutchinson GI, Rahn DW, et al. Treatment of early manifestations of Lyme disease. Ann Intern Med 1983;99:22-26
17. Nadelman RB, Luger SW, Frank E, et al. Comparison of cefuroxim axetil and doxycycline in the treatment of early Lyme disease. Ann Intern Med 1992;117:272-80
18. Luger SW, Paparone P, Wormser GP, et al. Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in treatment of patients with early Lyme disease associated with erythema migrans. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:661-667
19. Luft BJ, Dattwyler RJ, Johnson RC, et al. Azithromycin compared with amoxicillin in the treatment of erythema migrans: a double blind, randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996;124:785-91
20. Hansen K, Hovmark A, Lebech A-M, et al. Roxithromycin in Lyme borreliosis: discrepant results of an in vitro and in vivo animal susceptibility study and a clinical trial in patients with erythema migrans. Acta Derm Venerol 1992;72:297-300
21. Ljøstad U, Skogvoll E, Eikeland R, Midgard R, Skarpaas T, Berg Å, Mygland Å. Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxon for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol 2008;7:690-95
22.  Ljøstad U, Henriksen T-H. Management of neuroborreliosis in European adult patients. Acta Neurol Scand 2008;117 (Suppl. 188):22-28
23.  Dattwyler RJ, Wormser GP, Rush TJ, et al. A comparison of two treatment regimens of ceftriaxone in late Lyme disease. Wien Klin Wochenschr 2005;117:393-397
24. Dattwyler RJ, Halperin JJ, Volkman DJ, Luft BJ. Treatment of late Lyme borreliosis – randomised comparison of ceftriaxone and intravenous penicillin. Lancet 1988;1:1191-1194
25. Kowalski TJ, Tata S, Berth W, Mathiason MA, Agger WA. Antibiotic treatment duration and long-term outcomes of patients with early Lyme disease from a Lyme disease – hyperendemic area. Clin Infect Dis 2010;50:512-20
26. Klempner MS, Hu LT, Evans J, et al. Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease. N Engl J Med 2001;345:85-92
27. Krupp LB, Hyman LG, Grimson R, et al. Study and treatment of post Lyme disease (STOP-LD): a randomized double masked clinical trial. Neurology 2003;60:1923-1930
28. Kaplan RF, Trevino RP, Johnson GP, et al. Cognitive function in post-treatment Lyme disease: do additional antibiotics help? Neurology 2003;60:1916-22
29. The International Lyme and associated diseases society. Evidence-based guidelines for the management of Lyme disease. The ILADS working group. www.ILADS.org

 

Interessekonflikter:

Court Pedersen har modtaget honorar for undervisning fra MSD, Roche, GSK, BoehringerIngelheim, Swedish Orphan, Janssen-Cilag (Tibotec), Gilead, Abbott, BMS.
Har modtaget forskningsstøtte fra GSK, Roche, MSD, Pfizer, Schering-Plough, Tibotec.
Medlem af Institutrådet, Statens Seruminstitut

Institut for Rationel Farmakoterapi, 17-08-2010