Specifik immunterapi til børn med luftvejsallergi

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

af Susanne Halken, overlæge, dr.med
Hans Christian Andersen Børnehospital
Odense Universitetshospital

Luftvejsallergi hos børn

Astma og ”høfeber” forekommer hyppigt blandt børn, og der er en høj grad af komorbiditet således, at børn med astma ofte også har høfeber og omvendt. Imidlertid har mange børn med allergisk rinit også en ikke erkendt astma [1;2], og børn med allergisk rinitis har en øget risiko for at få astma [3]. Således har en nyere australsk prospektiv undersøgelse [4] fundet, at

• 25 % børn havde udviklet allergisk rinitis i 7 års alderen.
• Børn med allergisk rinitis havde en tre gange højere risiko for også at få astma.
• Risikoen var størst blandt de børn, der fik allergisk rinitis i præpuberteten, sammenlignet med senere i livet.

Størstedelen af børn med astma og/eller rinitis har også allergi. Udvikling af allergi afhænger blandt andet af eksposition for allergener, og allergi overfor forskellige allergener udvikles i den rækkefølge man eksponeres for dem. Således er der stor forskel på hvilke allergier, man hyppigst udvikler i Danmark og fx Sydeuropa, hvor oliven er et typisk allergen, medens det i Danmark er birkepollen og græspollen.
I Danmark har børn med allergisk astma hyppigst allergi overfor husstøvmider og pelsdyr, medens børn med allergisk rinitis oftest har allergi overfor birkepollen og græspollen.
Børn med allergi overfor husstøvmider og pelsdyr har dog ofte også allergisk rinitis med helårssymptomer.
Det er i de senere år erkendt, at ikke blot astma men også i høj grad allergisk rinitis ofte er forbundet med nedsat livskvalitet og nedsat indlæringsevne – også trods farmakologisk behandling [2;5;6].

Farmakologisk behandling af allergiske luftvejssygdomme hos børn

Størstedelen af børn med allergisk rinitis kan behandles sufficient med non-sederende antihistaminer og lokal nasalsteroid.
Børn med astma er som regel også velbehandlede med daglig lavdosis inhalations steroid og β-2-agonist ved behov. Imidlertid er der ofte problemer med compliance ved daglig inhalationsbehandling især med nasalsteroid - og en del børn med allergisk rinitis er ikke velbehandlede.
Effekten af inhalationssteroidbehandling både til astma og rinitis er forbigående og ophører, når behandlingen ophører, ligesom der ikke er nogen forebyggende effekt med hensyn til udvikling af astma.

Specifik immunterapi (SIT) = hyposensibilisering = allergivaccination

Ved SIT induceres forandringer i T-celle og antistof reaktionerne ved eksposition for stigende mængder allergen, og der induceres dermed en tolerans overfor det pågældende allergen.
SIT er den eneste behandling, som er vist at have potentiale til at modificere det naturlige forløb af allergisk sygdom. SIT har i ca. 100 år været anvendt som subkutan behandling (SCIT), og der er udviklet standardiserede produkter af høj kvalitet.
I de sidste årtier er der også udviklet produkter til oral behandling som en mere acceptabel administrationsmåde. Der er udført talrige undersøgelser med oral immunterapi, som især i starten var administreret som dråber i meget varierende koncentrationer og først senere som sublinguale tabletter (SLIT) med tilstrækkeligt højt indhold af major allergener [7;8].
De første undersøgelser af oral immunterapi har derfor også vist meget varierende resultater uden overbevisende effekt. Indtil for nylig har niveauet af evidensen for SLIT til børn været lavt; men i de senere år er der i en del store randomiserede, blindede undersøgelser af høj kvalitet med SLIT tabletter med standardiseret og højt allergenindhold fundet overbevisende effekt [7;9].
Langt de fleste undersøgelser er lavet med græspollenallergentabletter til patienter med allergisk rinit og græspollenallergi; men der er også undersøgelser med andre allergener til både allergisk rinit og allergisk astma. Især er der et stigende antal undersøgelser med husstøvmideallergener.

World Allergy Organization (WAO) har i 2007 publiceret anbefalinger for standardisering af kliniske undersøgelser med allergen specifik immunterapi for luftvejsallergi [10], hvilket også har medført en bedre kvalitet af de senere undersøgelser. Der stilles således også krav til hvilke effektparametre der anvendes og til, at effekten ikke bare skal være signifikant bedre, men mindst 20 % bedre end placebo for at være klinisk relevant. Da patienterne i disse studier samtidig får symptomatisk behandling med både antihistamin og nasalsteroid, er den fundne effekt også tilsvarende bedre end optimal symptomatisk behandling.

Der har været uenighed om værdien af SIT, hvilket utvivlsomt har kunnet tilskrives:

• forskellige holdninger til betydningen af allergi for astma og rinitis 
• varierende kvalitet af allergen ekstrakterne 
• varierende kvalitet af ældre studier 
• ressourceforbruget til behandlingen 
• risikoen for alvorlige bivirkninger

Imidlertid er der er i dag ikke tvivl om værdien af SIT når behandlingen anvendes korrekt.

Forudsætninger for SIT

SIT kan være et behandlingstilbud til børn med allergisk astma/rinitis, hvor hovedparten af symptomerne kan tilskrives et eller få allergener, og hvor symptomatisk behandling med inhalationssteroid/nasal steroid i lav–moderat dosis og antihistamin ikke er tilstrækkelig eller acceptabel. Det er desuden en forudsætning, at barnet og familien kan forventes at medvirke til behandlingen.
Af sikkerhedsmæssige årsager kan behandlingen kun gennemføres, hvis en eventuel astma er velbehandlet og stabil med normal lungefunktion.
SCIT anbefales ikke til børn under 5 år, og mangler undersøgelser eller erfaring med SLIT til børn under 5 år.

Virker SIT på allergisk rinitis og astma?

Der foreligger flere gode metaanalyser af dobbeltblindede, randomiserede studier, som også inkluderede en del børnestudier, som har vist, at SCIT har en signifikant og klinisk relevant effekt på både allergisk rinitis [11] og allergisk astma [12] både med hensyn til symptomreduktion og behov for symptomatisk behandling.
For astma er det desuden fundet, at SCIT reducerede risikoen for svære astmaanfald og nedsatte den bronkiale hyperreaktivitet, mens der ikke er fundet konsistent effekt på lungefunktionen [12]. Denne effekt er primært vist for SIT med husstøvmide og pollenallergener (birk og græs); men ikke konsistent med dyrehårsallergener, hvilket dog også afspejler, at de fleste studier er lavet med husstøvmider og pollen [12] Der findes enkelte studier, som også har vist effekt ved allergi overfor kat [13;14].
Talrige undersøgelser og flere metaanalyser også på børn har vist, at SLIT er effektiv til både allergisk rinitis [15-23] og allergisk astma [18;24]. Især et par nyere store studier med græstablet SLIT til børn med allergisk rinitis [22;23], har vist signifikant og klinisk relevant effekt, når man har anvendt klinisk relevante og veldefinere effektmål jvf. nye anbefalinger fra WAO [10]. Der er påvist effekt af SLIT med husstøvmideallergenekstrakt til børn med allergisk astma men ikke allergisk rinitis.
I et ublindet og ikke randomiseret studie [25] er effekten af SLIT med husstøvmideallergen kombineret med farmakoterapi til børn med astma vurderet, og man fandt, at SLIT reducerede både daglig dosis og årligt behov for inhalationssteroid signifikant. I SLIT gruppen kunne 52 % ophøre med inhalationssteroid i mindst 6 måneder mod 9 % i den gruppe som kun fik farmakoterapi [25]. Disse resultater er interessante; men studiets design tillader ikke nogen sikker konklusion. 
I en anden ublindet, randomiseret undersøgelse af børn med husstøvmideallergi fandtes både SCIT og SLIT mere effektive end farmakologisk behandling [26].
Effekten af SLIT synes at være lige så god hos børn som hos voksne med allergisk rinitis [21].
Der er få gode studier på voksne, som direkte sammenligner SLIT og SCIT, og i disse fandt man, at SLIT var ligeså effektivt som SCIT [27]. Desuden tyder mange indirekte sammenligninger også på, at effekten af SLIT er på højde med effekten af SCIT. Et enkelt ublindet randomiseret børnestudie [26] tydede på, at effekten af SLIT med husstøvmideallergen til børn med allergisk astma/rinitis og husstøvmideallergi var ligeså god som af SCIT.
I et nyt kritisk review [9] er det vurderet, at der ved allergisk rinitis og græspollenallergi er bedre evidens for SLIT end for SCIT, fordi de nyeste undersøgelser af effekten af SLIT er af en bedre kvalitet end de tidligere undersøgelser af SCIT.

Hvor stor er effekten af SIT?

Da de forskellige studier har anvendt forskellige effektmål med forskellige scoringssystemer, er det meget vanskeligt at give absolutte tal for effekten af SIT.
I de seneste metaanalyser har man derfor valgt at anvende standardized mean difference (SMD), som er forskellen i gennemsnitsværdier mellem immunterapi og placebo divideret med samlet standarddeviation (SD) for udfald mellem deltagerne i undersøgelserne.
Dette mål giver således størrelsen af effekten af SIT i SD enheder, og denne værdi er uafhængig af den anvendte måleskala. I tabel 1 og 2 er angivet effekten af SIT ved henholdsvis rinitis og astma baseret på de seneste metaanalyser.
Bortset fra effekten af SLIT til børn med astma, er disse oplysninger fra metaanalyser vedr. både børn og voksne; men undergruppe analyser tyder på, at effekten hos børn svarer til effekten hos voksne.
Ved vurdering af effekten målt ved SMD betegnes med nogen usikkerhed et resultat på 0,2-0,3 som ringe, omkring 0,5 som middel og >0,8 som god effekt [48].
Ved SCIT til allergisk rinitis er den samlede effekt målt ved SMD [95%CI] -0,73 [-0,97;-0,5], -1,59 [-2,29;-0,89] og -0,57 [-0,82;-0,33] for henholdsvis de kombinerede symptomscore, nasal symptomscore og medicinscore. Ved SCIT til allergisk astma er den samlede effekt målt ved SMD [95%CI] -0,72 [-0,99;-0,44] og -0,80 [-1,13;-0,48] for henholdsvis de kombinerede symptomscore, og medicinscore og bedst for husstøvmider (SMD: 0,78) og pollen (SMD: 0,66) hvorimod der ikke var signifikant effekt for pelsdyr og multiple allergener.
Ved behandling med SCIT ved allergisk rinitis er der også fundet effekt på livskvaliteten, således er SMD -0,52 (95% CI: -0,69;-0,34, p<0,00001).
I ovenstående metaanalyser vedrørende SLIT er der imidlertid medtaget studier med både sublinguale dråber og tabletter med forskellige doser og forskellig behandlingsvarighed. Det er kendt, at SLIT med tabletter med høj dosis og behandling i mindst et år er mest effektiv, hvorfor de værdier for SMD, som er angivet i tabellerne, har betydelige sikkerhedsintervaller og derfor er usikre og må betragtes som minimumsværdier. Aktuelt er det bedste mål for effektiviteten af SLIT derfor fundet i de seneste store gode randomiserede, blindede og placebokontrollerede undersøgelser. Således er det vist, at SLIT med græspollenallergener til børn med allergisk rinitis reducerede både symptomer og behov for medicin signifikant i en størrelsesorden, som er klinisk relevant - med en reduktion på ca. 40 % mere end symptomatisk behandling med nasalsteroid og antihistamin [22;23].

Tabel 1. Effekt af SIT hos børn og voksne med allergisk rinitis.

SMD: Standardized Mean Difference. SMD standardiserer resultatet af hvert studie så størrelsen af den fundne effekt udtrykkes i SD (den observerede standarddeviation).
a) Undergruppeanalyse for børn
b) Resultaterne for husstøvmider skal tages med forbehold, fordi der kun var få og uensartede studier.
SMD på 0,2-0,3 kan med nogen usikkerhed betegnes som ringe effekt, omkring 0,5 som middel effekt og >0,8 som god effekt.

Tabel 2. Effekt af SIT hos børn og voksne med allergisk astma.

SMD: Standardized Mean Difference. SMD standardiserer resultatet af hvert studie så størrelsen af den fundne effekt udtrykkes i SD (den observerede standarddeviation).
SMD på 0,2-0,3 kan med nogen usikkerhed betegnes som ringe effekt, omkring 0,5 som middel effekt og >0,8 som god effekt.

SIT og OAS

Der er enkelte studier på voksne, som indikerer, at SCIT kan have en begrænset effekt på symptomerne ved pollenrelaterede krydsreaktioner med oralt allergi syndrom (OAS) [28-30]; mens andre undersøgelser ikke har fundet nogen effekt på OAS [31]. Der er ingen konklusive data, der er ingen data på børn, og der er ingen data vedrørende SLIT.

Langtidseffekt?

Der er tidligere demonstreret langtidseffekt af SCIT i op til 7 år efter endt behandling [32-34], og nye undersøgelser tyder på, at der også er langtidseffekt af SLIT. Det er foreløbig vist i op til 1 år efter 3 års behandling [22;35] med græspollenallergener og husstøvmideallergener [36] hos voksne. Der er endnu sparsom dokumentation for langtidseffekt hos børn, og pågående studier må belyse dette nærmere.

Forebyggende effekt?

Der er en del undersøgelser, der tyder på, at SIT har potentiale til at ændre det naturlige forløb af allergisk rinitis og dermed nedsætte risikoen for, at børn med allergisk rinitis udvikler astma, og at børn med monosensibilisering udvikler sensibilisering overfor flere allergener. Således har nogle kontrollerede, randomiserede studier vist, at SCIT kan reducere udviklingen af bronkial hyperreaktivitet og astma hos børn med allergisk rinitis.
Det er i et dobbelt blindet placebokontrolleret studie vist, at SCIT i 2 år reducerede udviklingen af den bronkiale hyperreaktivitet og astma [37] hos børn og unge voksne med husstøvmideallergi. I et andet randomiseret men ublindet studie [1;38;39] fandtes, at SCIT i 3 år reducerede udviklingen af astma med 45 %, og at denne effekt kunne påvises uændret i 10 år efter start på SCIT hos børn med allergisk rinitis og græs/birkepollenallergi.
Tilsvarende er der randomiserede men ublindede undersøgelser, der tyder på, at også SLIT har potentiale til at reducere den bronkiale hyperreaktivitet [40] og udviklingen af astma [40;41] hos børn med allergisk rinitis og græspollenallergi; men der er ingen langtidsopfølgning i disse studier. Aktuelt pågår der i Europa en stor randomiseret, dobbeltblindet placebokontrolleret undersøgelse med 5 års opfølgning, som skal afklare, om SLIT i 3 år med græspollenallergen kan forbygge udviklingen af astma hos børn med allergisk rinitis og græspollenallergi.
Nogle undersøgelser tyder på, at SCIT [42-44] og SLIT [40] også har potentiale til at forebygge udviklingen af nye allergier, men selv om resultaterne for især SLIT er positive, er ingen af disse undersøgelser gode nok til, at der kan konkluderes noget sikkert.

Bivirkninger

Den alvorligste risiko ved SCIT er akut astma og anafylaksi. Svære systemiske anafylaktiske reaktioner er beskrevet ved behandling med SCIT, oftest hos patienter med svær astma og dårlig lungefunktion [8;11;12;45]. Hyppigheden af anafylaksi er i en metaanalyse angivet hos op til 0,9 % af patienterne [12]. Svære systemiske reaktioner er beskrevet hos op til 5,2 % af patienter og 0,1 % af givne doser [2]. I en oversigt [46] er der beskrevet observerede bivirkninger hos 37 % af patienterne, langt hovedparten milde uden eller med minimalt behandlingsbehov.
Ved SLIT er de hyppigste bivirkninger forbigående, milde og lokale med især kløe i mundslimhinden, hvilket er observeret hos op til 75 % af behandlede patienter især i de første uger af behandlingen [8;27;45].
Der er også beskrevet kløe i næse, øjne og ører samt i sjældne tilfælde systemisk effekt med astma eller gastrointestinale symptomer [45]. Der er imidlertid også beskrevet enkelte tilfælde med anafylaksi ved behandling med SLIT; overvejende ved behandling med for høj dosis, flere allergener og ikke standardiserede allergener.
SCIT er en behandling med risiko for anafylaksi, hvorfor behandlingen skal udføres under overholdelse af internationale retningslinjer og med et optimalt akutberedskab [8]. Ved SLIT er der beskrevet færre systemiske bivirkninger; men anafylaksi kan ikke udelukkes.

Indikationer for SIT

Hos børn med allergisk rhinitis eller astma og sikker allergi overfor græs, birk, husstøvmider og evt kat kan SCIT overvejes, hvis der ikke er tilstrækkelig effekt af optimal symptomatisk behandling.
I tilfælde af astma er der dog kun sikker effekt ved let til moderat astma ligesom risikoen for alvorlige bivirkninger er størst ved svær/ustabil astma.
Aktuelt findes kun indikation for SLIT ved allergisk rinitis og græspollenallergi; men der pågår talrige undersøgelser og indikationsområdet for SLIT vil utvivlsomt ændres hurtigt.
Før SIT skal der som minimum være overensstemmelse mellem en overbevisende sygehistorie og en positiv priktest eller specifikt IgE overfor det pågældende allergen. Hvis der er tvivl herom, kan det være nødvendigt at lave både priktest og specifikt IgE og eventuelt også en allergen-øjenprovokation for at sikre, at symptomerne kan tilskrives allergi overfor det pågældende allergen. Ved græs- eller birkepollenallergi er der sjældent tvivl om diagnosen; men man skal dog være opmærksom på andre mulige allergier, fx kan symptomer i sensommeren også skyldes skimmelsvampeallergi. Ved allergi overfor pelsdyr er dokumentationen for effekt beskeden, og der er sjældent indikation for SIT – og slet ikke som alternativ til at undgå eksposition for pelsdyr i hjemmet.

Box 1. Indikationer for SIT. 

Box 2. Kontraindikationer ved SIT.

Hvordan og hvor længe?

Ved SCIT startes med en opdoseringsfase med ugentlige subkutane injektioner af det relevante allergenekstrakt i stigende doser i 15-20 uger indtil vedligeholdelsesdosis er nået; men der findes flere forskellige opdoseringsregimer. Herefter gives vedligeholdelsesdosis hver 4-8 uge til i alt 3 års behandling. Behandlingen skal udføres under anafylaksiberedskab af læger med speciel viden og erfaring med denne behandling til børn.
Dansk Selskab for Allergologi har udarbejdet ”Standarder for allergenspecifik immunterapi”, som findes på selskabets hjemmeside (www.danskallergi.dk), ligesom der er udarbejdet en rapport ”Akutberedskab ved procedurer med øget risiko for anafylaksi – specielt med henblik på allergenspecifik immunterapi”, som er udmeldt af Sundhedsstyrelsen og som også findes på ovenstående hjemmeside.
Ved SLIT anbefales som regel ingen eller en kort opdoseringsfase (1-2 dage), hvor den/de første tabletter gives under observation og herefter behandles med en tablet dagligt. Tabletten placeres og holdes under tungen i 1 minut, hvorved tabletten opløses., og herefter skal den synkes. Ved græspollenallergi anbefales, at behandlingen startes mindst 16 uger før sæsonen. Vedligeholdelsesbehandlingen med SLIT foregår hjemme. Behandlingsvarigheden for SLIT er ikke veldokumenteret; men nyere undersøgelser tyder på, at der er bedst effekt, hvis behandlingen varer mindst et år, og for græstabletten anbefales aktuelt 3 års behandling. Ved blodige indgreb, sår i mundhulen eller tab af en tand anbefales en uges pause med SLIT.
Praktiske anbefalinger ved anvendelse af allergenspecifik immunterapi er beskrevet og publiceret i en ”pocket guide” udarbejde af GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) og EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) for nyligt [47].

Konklusion

Der er veldokumenteret effekt af SCIT hos børn med allergisk høfeber og mild/moderat astma og allergi overfor græs, birk og husstøvmide.
Enkelte gode studier har også vist effekt ved allergi overfor pelsdyr, især kat.
Der er stigende evidens for tilsvarende effekt af SLIT, især ved allergisk rinit og græspollenallergi, hvor evidensen nu er bedre end for SCIT. Der er også nu evidens for effekt af SLIT ved allergisk astma og husstøvmideallergi; men denne behandling er endnu ikke tilgængelig i Danmark.
Desuden er der er en del undersøgelser, der tyder på, at SIT har potentiale til at ændre det naturlige forløb af allergisk rinitis og dermed nedsætte risikoen for at børn med allergisk rinitis udvikler astma; men der mangler flere gode langtidsstudier til at belyse denne effekt.
Ved behandling med SIT er der risiko for bivirkninger, som oftest er lokale og milde; men alvorlige systemiske bivirkninger inklusiv anafylaksi kan også forekomme især ved SCIT.
Ved SLIT forekommer hyppigt milde lokale forbigående bivirkninger og kun sjældent systemiske bivirkninger.
SIT bør overvejes som supplement til behandlingen af allergisk høfeber og let/moderat astma ved allergi overfor græs, birk og birkepollenallergi hos børn, hvor en væsentlig del af symptomerne kan tilskrives allergi over for et eller få allergener, og hvor der ikke er tilfredsstillende effekt af optimal farmakologisk behandling i acceptable doser.
Ved græspollenallergi må SLIT overvejes, idet effekten er veldokumenteret, bivirkningerne færre og mindre alvorlige og administrationsmåden mere acceptabel og mindre ressourcekrævende både for familierne og sundhedssystemet.
På nuværende tidspunkt sætter medicintilskudsordningen dog en begrænsning, idet der kun er klausuleret tilskud til SLIT; men der kan søges enkelttilskud på bestemte indikationer.
I fremtiden er det muligt, at behandling med SLIT skal overvejes tidligere i sygdomsforløbet på grund af den mulige forebyggende effekt på sygdommens naturlige forløb.

Box 3. Fakta om SCIT og SLIT.

Referencer

Reference List

 1.  Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6.
 2.  Passalacqua G, Durham SR. Allergic rhinitis and its impact on asthma update: allergen immunotherapy. J.Allergy Clin.Immunol. 2007;119:881-91.
 3.  Rochat MK, Illi S, Ege MJ et al. Allergic rhinitis as a predictor for wheezing onset in school-aged children. J.Allergy Clin.Immunol. 2010; 126:1170-5.
 4.  Burgess JA, Walters EH, Byrnes GB et al. Childhood allergic rhinitis predicts asthma incidence and persistence to middle age: a longitudinal study. J.Allergy Clin.Immunol. 2007;120:863-9.
 5.  Canonica GW, Bousquet J, Mullol Jet al. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy 2007;62 Suppl 85:17-25.
 6.  Keil T, Bockelbrink A, Reich A et al. The natural history of allergic rhinitis in childhood. Pediatr.Allergy Immunol. 2010;21:962-9.
 7.  Wahn U, Malling HJ, Kleine-Tebbe J. Sublingual immunotherapy in children--ready for prime time? Pediatr.Allergy Immunol. 2010;21:559-63.
 8.  Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW et al. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006;61 Suppl 82:1-20.
 9.  Calderon M, Mosges R, Hellmich M et al. Towards evidence-based medicine in specific grass pollen immunotherapy. Allergy 2010;65:420-34.
 10.  Canonica GW, Baena-Cagnani CE, Bousquet J et al. Recommendations for standardization of clinical trials with Allergen Specific Immunotherapy for respiratory allergy. A statement of a World Allergy Organization (WAO) taskforce. Allergy 2007;62:317-24.
 11.  Calderon MA, Alves B, Jacobson M et al. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2007,CD001936.
 12.  Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2003,CD001186.
 13.  Hedlin G, Wille S, Browaldh L et al. Immunotherapy in children with allergic asthma: effect on bronchial hyperreactivity and pharmacotherapy. J Allergy Clin Immunol 1999;103:609-14.
 14.  Hedlin G, Heilborn H, Lilja G et al. Long-term follow-up of patients treated with a three-year course of cat or dog immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1995;96:879-85.
 15.  Wilson DR, Torres LI, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2003,CD002893.
 16.  Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis. Allergy 2005;60:4-12.
 17.  Penagos M, Compalati E, Tarantini F et al. Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials. Ann.Allergy Asthma Immunol. 2006;97:141-8.
 18.  Calderon MA, Penagos M, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic Rhinoconjunctivitis, allergic asthma, and prevention of allergic diseases. Clin.Allergy Immunol. 2008;21:359-75.
 19.  Larenas-Linnemann D. Certainties and doubts about sublingual and oral immunotherapy in children. Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol. 2009;9:558-67.
 20.  Larenas-Linnemann D. Sublingual immunotherapy in children: complete and updated review supporting evidence of effect. Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol. 2009,9:168-76.
 21.  Radulovic S, Calderon MA, Wilson D et al. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2010, 12:CD002893.
 22.  Bufe A, Eberle P, Franke-Beckmann E et al. Safety and efficacy in children of an SQ-standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy. J.Allergy Clin.Immunol. 2009; 123:167-73.
 23.  Wahn U, Tabar A, Kuna P et al. Efficacy and safety of 5-grass-pollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic rhinoconjunctivitis. J.Allergy Clin.Immunol. 2009;123:160-6.
 24.  Penagos M, Passalacqua G, Compalati E et al. Meta-analysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients, 3 to 18 years of age. Chest. 2008;133:599-609.
 25.  Ozdemir C, Yazi D, Gocmen I et al. Efficacy of long-term sublingual immunotherapy as an adjunct to pharmacotherapy in house dust mite-allergic children with asthma. Pediatr.Allergy Immunol. 2007;18:508-15.
 26.  Eifan AO, Akkoc T, Yildiz A et al. Clinical efficacy and immunological mechanisms of sublingual and subcutaneous immunotherapy in asthmatic/rhinitis children sensitized to house dust mite: an open randomized controlled trial. Clin.Exp.Allergy 2010;40:922-32.
 27.  Canonica GW, Bousquet J, Casale T et al. Sub-lingual immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper 2009. Allergy 2009;64 Suppl 91:1-59.
 28.  Bucher X, Pichler WJ, Dahinden CA et al. Effect of tree pollen specific, subcutaneous immunotherapy on the oral allergy syndrome to apple and hazelnut. Allergy 2004;59:1272-6.
 29.  Bolhaar ST, Tiemessen MM, Zuidmeer L et al. Efficacy of birch-pollen immunotherapy on cross-reactive food allergy confirmed by skin tests and double-blind food challenges. Clin.Exp.Allergy 2004;34:761-9.
 30.  Asero R. How long does the effect of birch pollen injection SIT on apple allergy last? Allergy 2003;58:435-8.
 31.  Hansen KS, Khinchi MS, Skov PS et al. Food allergy to apple and specific immunotherapy with birch pollen. Mol.Nutr.Food Res. 2004, 48:441-8.
 32.  Durham SR, Walker SM, Varga E-M et al. Long-term clinical effect of grass-pollen immunotherapy. New Engl J Med 1999;341:468-75.
 33.  Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA et al. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy 2006; 61:198-201.
 34.  Eng PA, Reinhold M, Gnehm HP. Long-term efficacy of preseasonal grass pollen immunotherapy in children. Allergy 2002;57:306-12.
 35.  Durham SR, Emminger W, Kapp A et al.Long-term clinical efficacy in grass pollen-induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet. J.Allergy Clin.Immunol. 2010;125:131-8.
 36.  Marogna M, Spadolini I, Massolo A et al.Long-lasting effects of sublingual immunotherapy according to its duration: a 15-year prospective study. J.Allergy Clin.Immunol. 2010;126:969-75.
 37.  Grembiale RD, Camporota L, Naty S et al Effects of specific immunotherapy in allergic rhinitic individuals with bronchial hyperresponsiveness. Am J Respir.Crit Care Med 2000;162:2048-52.
 38.  Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S et al. Five-year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy 2006;61:855-9.
 39.  Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007;62:943-8.
 40.  Marogna M, Tomassetti D, Bernasconi A et al. Preventive effects of sublingual immunotherapy in childhood: an open randomized controlled study. Ann.Allergy Asthma Immunol. 2008; 101:206-11.
 41.  Novembre E, Galli E, Landi F et al. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J.Allergy Clin.Immunol. 2004;114:851-7.
 42.  Des Roches A, Paradis L, Menardo JL et al. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J.Allergy Clin.Immunol. 1997;99:450-3.
 43.  Pajno GB, Barberio G, De Luca F et al. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp.Allergy 2001;31:1392-7.
 44.  Purello-D'Ambrosio F, Gangemi S, Merendino RA et al. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin Exp.Allergy 2001;31:1295-302.
 45.  Cox LS, Linnemann DL, Nolte H et al. Sublingual immunotherapy: a comprehensive review. J.Allergy Clin.Immunol. 2006;117:1021-1035.
 46.  Malling HJ. Immunotherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy 1998; 53:461-72.
 47.  Zuberbier T, Bachert C, Bousquet PJ et al. GA(2) LEN/EAACI pocket guide for allergen-specific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma. Allergy 2010;65:1525-30.

48.   http://en.wikipedia.org/wiki/Effect_size

Interessekonflikter

Susanne Halken deltager i Advisory boards for MSD og ALK-Abello.
Har medvirket i et klinisk studie vedr. SLIT med græspollenallergen og medvirker nu i et studie vedr. husstøvmideallergen for Stallergenes.
Medvirker i et studie vedr. mulig forebyggende effekt af SLIT med græspollenallergen til børn med allergisk rinitis (GAP studiet) for ALK-Abello.