Farmakologisk behandling af infertilitet
Rationel farmakoterapi nr. 1, 2012
Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.
Artikel fra Rationel farmakoterapi nr. 1, 2012
AF Peter J. Hornnes
Overlæge, dr. med., Fertilitetsklinikken, Gynækologisk/Obstetrisk Afdeling, Hvidovre Hospital.
| Forkortelser IVF In Vitro Fertilisationsbehandling IUI-H IntraUterin Insemination, Homolog, med partners sæd IUI-D IntraUterin Insemination, Donor, med donorsæd ICSI Intra Cytoplasmatisk SædInjektion FER Frozen Embryo Replacement TESA Testicular Sperm Aspiration PGD Præimplantations Genetisk Diagnostik GNRH GoNadotropin Releasing Hormone LH Luteiniserende Hormon PCOS PolyCystisk OvarieSyndrom rFSH FolikelStimulerende Hormon, biosyntetisk hMG Human Menopausal Gonadotropin, fra urin HCG Human Chorion Gonadotropin |
Infertilitet er udbredt i befolkningen i Danmark, ligesom det er tilfældet i resten af verden. Man regner med, at 12-15 % af den danske befolkning i løbet af livet oplever, at de ikke inden for et år opnår en ønsket graviditet og dermed oplever en periode med infertilitet.
Udredning af infertile heteroseksuelle par er ikke særligt kompliceret.
Hos kvinden undersøges det, om der er regelmæssige ovulationer, og om der er passage gennem salpinges.
Hos manden undersøges sædkvaliteten.
Herefter kan de infertile par opdeles i grupper med infertilitet på grund af nedsat sædkvalitet, infertilitet på grund af forringet passage gennem æggelederne eller på grund af manglende eller mindre hyppige ægløsninger. Hvis alle undersøgelser er normale, klassificeres parret som uforklaret barnløse.
Behovet for fertilitetsbehandling er yderligere øget efter, at kvinder uden mandlig partner har fået adgang til fertilitetsbehandling.
Behandling af infertilitet består i dag næsten udelukkende af farmakologisk behandling ledsaget af forskellige reproduktionsbiologiske teknikker. Fertilitetsfremmende kirurgi var tidligere udbredt men blev opgivet efter udbredelsen af in vitro fertilisationsbehandling (IVF), fordi resultaterne af operationerne slet ikke kunne måle sig med resultaterne af IVF behandlingerne.
- Et af formålene med den farmakologiske behandling er at stimulere follikeludviklingen, således at der kan fremkaldes ovulation af et eller flere æg. Stimulationsbehandlingen kombineres oftest med:
IUI, intrauterin insemination, enten homolog med partnerens sædceller (IUI-H) eller med donor sædceller (IUI-D). IUI-H anvendes ved infertilitet forårsaget af let til moderat nedsat sædkvalitet, infertilitet forårsaget af manglende eller sjældne ovulationer eller ved uforklaret infertilitet. IUI-D anvendes hos kvinder uden mandlig partner eller hos par med infertilitet forårsaget af manglende sædceller hos manden eller manglende befrugtning ved anvendelse af mandens sædceller. - IVF, in vitro fertilisation eller reagensglasbehandling. Æggene udhentes vejledt af vaginal ultralydskanning og befrugtes i laboratoriet ved tilsætning af 50.000-100.000 sædceller til hvert æg. Æggene dyrkes nogle dage, hvorefter det eller de bedste embryoner lægges op i livmoderen. I den eller de første behandlinger hos yngre kvinder oplægges kun et enkelt embryon, i andre tilfælde kan man oplægge to embryoner i uterus.
Denne behandling anvendes ved infertilitet forårsaget af forringet passage gennem æggelederne, ved infertilitet forårsaget af moderat til svært nedsat sædkvalitet, eller ved manglende opnåelse af graviditet ved IUI. - ICSI, intra cytoplasmatisk sædinjektion. Æggene udhentes som ved IVF men befrugtes ved injektion af en sædcelle i hvert æg. Embryoner oplægges som ved IVF. Denne behandling anvendes ved infertilitet forårsaget af svært nedsat sædkvalitet eller ved manglende befrugtning ved IVF.
Udover disse reproduktionsteknikker anvendes FER (frozen embryo replacement, oplægning af optøede embryoner), TESA (testicular sperm aspiration, udhentning af sædceller fra testiklerne), oocyt donation, PGD (præimplantations genetisk diagnostik) samt særlige behandlinger for par smittet med HIV eller hepatitis.
I Danmark blev der i 2010 udført 21.000 inseminationsbehandlinger - nogenlunde ligeligt fordelt mellem IUI-H og IUI-D behandlinger - på offentlige og private fertilitetsklinikker, hos praktiserende gynækologer eller på klinikker ledet af jordemødre (1). Disse graviditeter vil resultere i 2.800 fødsler, og chancen for at føde efter en IUI behandling er således 13 %.
På offentlige eller private fertilitetsklinikker blev der udført 6.600 IVF behandlinger, 5.600 ICSI behandlinger 3.400 FER behandlinger samt yderligere 450 andre behandlinger, som i alt vil resultere i 3.200 fødsler.
Chancen for at føde efter en IVF behandling er 23,9 %. Efter en ICSI behandling er chancen 24,8 % og efter en FER 17,0 %, i alle tilfælde opgives klinisk graviditet per påbegyndt behandling. Samlet resulterer fertilitetsbehandling således i 10 % af danske fødsler, men indførelsen af brugerbetaling på dette behandlingsområde og omlægning af medicintilskudsordningen for fertilitetsmedicin har tilsyneladende medført en reduktion af efterspørgslen af fertilitetsbehandlinger.
Den farmakologiske behandling af infertilitet anvender:
- Ovariel stimulationsbehandling med
- Antiøstrogener
- Klomifen citrat
- Tamoxifen¨
- Aromatase hæmmere
- FSH¨
- LH
- Ovulationshæmmende behandling
- GNRH analoger
- GNRH antagonister
- Ovulationsfremkaldende behandling
- HCG
- Luteal fase-understøttende behandling
- Progesteron
Ovariel stimulationsbehandling
Klomifen (Pergotime)
Klomifen har været anvendt siden 1960erne. Klomifen er et antiøstrogen, som binder sig til receptorer i CNS og derved øger hypofysens FSH produktion, hvilket medfører øget ovariel stimulation. Samtidigt har klomifen en direkte stimulerende effekt på ovariet. På den anden side kan klomifen også – i individuel varierende grad – have antiøstrogene virkninger på for eksempel endometriet.
Klomifen anvendes som 50 mg tabletter, standard dosis er 50 mg x 2 per dag fra 3. til 7. cyklusdag, men behandlingen kan også lægges både tidligere og senere uden, at resultatet kompromitteres (2). Dosis kan reduceres til 50 mg eller øges til 150 eller 200 mg per dag afhængig af de individuelle erfaringer hos den enkelte patient, men oftest vælges i Danmark skift af behandling til FSH ved utilstrækkeligt respons på klomifen i standard dosis. Behandlingen er ikke kostbar.
Klomifen anvendes i kombination med IUI behandling, selv om kontrollerede randomiserede undersøgelser ikke kan påvise, at stimulationsbehand
lingen giver bedre behandlingsresultater end placebo, og selv om det er vist, at graviditetschancen er større ved anvendelse af FSH eller hMG. Omvendt er risikoen for overstimulation og flerfoldsgraviditeter mindre ved anvendelse af klomifen (2).
Klomifen anvendes derimod almindeligvis ikke længere i forbindelse med IVF behandlinger på grund af en forholdsvist ringe effektivitet og en høj risiko for spontan ovulation forud for ægudtagning.
De mest almindelige bivirkninger ved anvendelse af klomifen er gastrointestinale bivirkninger som kvalme, opkastninger og mavesmerter, CNS bivirkninger som nervøsitet, søvnløshed, hovedpine, svimmelhed og synsforstyrrelser samt hormonrelaterede bivirkninger som brystspænding.
Tamoxifen
Også anti østrogenet tamoxifen er i udlandet blevet anvendt som ovariel stimulationsbehandling. I modsætning til klomifen har tamoxifen ikke virkning på den endogene FSH og LH produktion, og tamoxifen kunne derfor teoretisk være en bedre behandling specielt til kvinder med PCOS, hos hvem det høje LH niveau kan være uhensigtsmæssigt.
I kontrollerede, randomiserede undersøgelser er der imidlertid ikke påvist bedre effekt af behandling med tamoxifen end med klomifen (2), og tamoxifen er ikke godkendt til ovariel stimulationsbehandling i Danmark. Tværtimod fraråder Lægemiddelstyrelsen forsøg på opnåelse af graviditet i 2 måneder efter afslutning af tamoxifen behandling.
Aromatase hæmmere.
Aromatase hæmmere virker kraftigt hæmmende på østrogen produktionen perifert og øger derved hypofysens produktion af FSH og LH. I kontrollerede randomiserede undersøgelser ses aromatase hæmmeren letrozol ikke at give bedre resultater end klomifen (2), og i Danmark er det angivet, at letrozol er kontraindiceret under graviditet og amning.
Follikelstimulerende hormon (FSH).
FSH er det vigtigste præparat i forbindelse med fertilitetsbehandling. FSH gives oftest som daglige indsprøjtninger enten i forbindelse med IUI, hvor målet er ovulation af 1-3 æg, eller som en kontrolleret hyperstimulation i forbindelse med IVF eller ICSI behandlinger, hvor målet er udvikling af 8-10 follikler. Den daglige dosis varierer mellem 75 IE/dag og 450 IE/dag.
FSH kan fremstilles biosyntetisk (r-FSH) eller ved oprensning af urin fra menopausale kvinder (hMG). Nogle af hMG præparaterne indeholder tillige LH i samme mængde som FSH, andre er uden betydende LH indhold. Der findes en række aktive FSH molekyler, som er lidt forskelligt glykosylerede, og der er i årenes løb blevet spekuleret over, om forskellige FSH molekyler skulle være specielt velegnede i særlige situationer. Der foreligger imidlertid ikke på nuværende tidspunkt kliniske data, der tyder herpå.
Et nyligt Cochrane Review har sammenlignet anvendelsen af r-FSH og hMG i 42 kliniske, kontrollerede, randomiserede undersøgelser af i alt 9.606 behandlinger (3). Her fandtes imidlertid ingen signifikant forskel mellem graviditetsrater (25 % chance for fødsel af et levende barn per påbegyndt cyklus) og ingen forskel på ovariel overstimulation som bivirkning (2 %).
Man konkluderede i review artiklen, at alle FSH præparater på markedet er effektive og sikre, og at valget af præparat bør afhænge af tilgængelighed, brugervenlighed og de med det enkelte præparat forbundne omkostninger. Denne konklusion udelukker imidlertid ikke, at der hos specielle patientgrupper kan være fordele forbundet med anvendelse af bestemte præparater – det kan blot ikke dokumenteres i de foreliggende kontrollerede, kliniske, randomiserede undersøgelser.
Corifollitropin er en særlig FSH variant fremstillet af biosyntetisk FSH, hvor den c-terminale ende af beta-kæden er erstattet af den c-terminale ende af HCGs beta-kæde. Dette medfører en stærkt forlænget halveringstid af molekylet, således at en enkelt injektion af corifollitropin har biologisk effekt i en uge. Dosis af corifollitropin er 100 mikrogram/uge til kvinder med en kropsvægt under 60 kg og 150 mikrogram/uge til kvinder med en kropsvægt over 60 kg.
Bivirkningerne ved FSH anvendelse er hovedpine, reaktioner og ubehag på indstiksstedet, kvalme, meteorisme, obstipation, brystspænding, udflåd og ovarie-hyperstimulationssyndrom.
Luteiniserende hormon (LH).
Hos en lille gruppe anovulatoriske kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme kan det være nødvendigt at supplere stimulationsbehandling med biosyntetisk FSH med LH. LH fremstilles også biosyntetisk og gives som daglig injektion med 75 IE.
Bivirkningerne ved LH er de samme, som er anført under FSH.
Ovulationshæmmende præparater
GNRH analoger
Ved tilrettelæggelsen af stimulationsbehandlingen med FSH er det nødvendigt at forhindre, at den normale ovulationsproces indledes, ved at de stigende hormonkoncentrationer fra ovarierne påvirker hypofysens feed-back mekanisme og vender hypofysen fra negativ feed-back til positiv feed-back. Den mest anvendte måde til at forhindre dette er anvendelse af GNRH analoger, som bindes til hypofysens GNRH receptorer og umiddelbart bevirker en tømning af hypofysens FSH og LH indhold (flare-up effekt) efterfulgt af en længere periode med nedregulering med ophørt endogen FSH og LH produktion.
I de fleste stimulationsprotokoller indledes GNRH analog behandlingen på 21. cyklusdag i cyklus forud for stimulationsbehandlingen, og behandlingen varer i første omgang 2 uger. Herefter fortsættes behandlingen samtidig med stimulation med FSH, indtil folliklerne er modne.
GNRH analogen anvendes som injektion en gang dagligt, som næsespray 2-3 gange dagligt eller som depotinjektion eller implantat. Den kliniske effekt af de enkelte præparater i anbefalede doser er ligeværdig.
Bivirkningerne kan være klimakterielignende under nedreguleringsperioden med hovedpine, hedeture, øget svedtendens, hovedpine, nedsat libido, vaginal tørhed og dysuri. Ved injektionsbehandling ses lokale reaktioner på injektionsstedet, ved næsespray irritation af slimhinden.
GNRH antagonister
GNRH antagonister blokerer for effekten af GNRH på hypofysen, og de bevirker en øjeblikkelig reduktion af hypofysens FSH og LH produktion uden analogernes forbigående flare-up. De anvendes derfor undervejs i FSH stimulationen, når man kan forudse, at vendingen af hypofysens feed-back mekanisme er forestående. Enten kan man indlede GNRH antagonist behandlingen på en fastsat dag i løbet af stimulationsbehandlingen, eller man kan iværksætte behandlingen, når folliklerne når en bestemt størrelse.
GNRH antagonister administreres som daglige injektioner. De 2 GNRH antagonister på det danske marked er klinisk ligeværdige.
Bivirkningerne til GNRH antagonister er lokale reaktioner på injektionsstedet.
Ovulationsfremkaldende præparater
HCG
HCG molekylet ligner LH molekylet og bindes til LH receptorerne i ovariet, og HCG fremkalder modning og ovulation af en FSH stimuleret follikel på samme måde, som endogen LH gør. Anvendelse af HCG indebærer imidlertid farmakokinetiske fordele frem for anvendelse af LH. HCG anvendes som en enkelt injektion givet 24-48 timer efter en eventuel sidste FSH dosering, hvorefter ovulation vil indtræffe efter omkring 36 timer.
HCG fremstilles enten ved en biosyntetisk produktion eller udvundet af urin fra gravide kvinder. De foreliggende undersøgelser tyder på, at den kliniske effekt af de i Danmark markedsførte produkter er ligeværdig, måske har de biosyntetiske færre lokale reaktioner på injektionsstedet. Der kan også være forskel på præparaternes brugervenlighed.
Ovulation kan tillige fremkaldes ved anvendelse af LH eller GNRH analoger, men disse præparater anvendes sjældent til dette formål.
Luteal fase understøttende behandling
Efter anvendelse af GNRH analoger eller antagonister forlader man sig ikke på, at ovarierne selv kan varetage den progesteron produktion, som er nødvendig for, at embryonerne kan sætte sig fast i endometriet, og man giver derfor altid et tilskud af progesteron. Varigheden af progesteron behandlingen er omdiskuteret. På de fleste klinikker ophører man med behandlingen på tidspunktet for graviditetsprøven.
Progesteron kan gives som vaginal gel eller som vaginal tabletter.
Bivirkningerne til progesteron behandling kan være træthed, hovedpine og lokale gener.
Hvis man ønsker at undgå progesteron behandling, kan en luteal fase understøttende virkning opnås ved HCG injektioner 2-3 gange per uge, men denne behandling indebærer en øget risiko for udvikling af ovarielt hyperstimulationssyndrom.
|
Brugerbetaling for fertilitetsbehandling på offentlige fertilitetsklinikker:
|
brugerbetalingen er foreslået afskaffet i finansloven for 2012.
|
Fertilitetsmedicin:
|
|
FSH præparater
|
Referencer:
- Dansk fertilitetsselskab Årsrapport 2010. http://www.fertilitetsselskab.dk/images/2011_dok/samlet_opgorelse_2010.pdf
- Cantineau AEP, Cohlen BJ. Ovarian stimulation protocols (anti-oestrogens, gonadotrophins with and without GnRH agonists/antagonists) for intrauterine insemination (IUI) in women with subfertility. Cochrane Database of systematic reviews 2007, Issue 2. Art. No.: CD005356. DOI: 10.1002/14651858.CD005356.pub2.
- van Wely M, Kwan I, Burt AL, Thomas J, Vail A, Van der Veen F, Al-Inany HG. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. Art. No.: CD005354. DOI:
- 10.1002/14651858.CD005354.pub2.
Interessekonflikter
Er tilknyttet et videnskabeligt projekt på Fertilitetsklinikken, Hvidovre Hospital, som modtager støtte fra Organon/MSD til aflønning af en projektsygeplejerske og en ph.d. studerende, for hvem jeg er vejleder. Men modtager ikke selv økonomisk støtte fra firmaet.