Nye anbefalinger for de motilitetsstimulerende, antiemetiske lægemidler

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Af Thomas Øhlenschlæger­ og Marlene Øhrberg Krag, IRF
­ Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital

Over de seneste år er der sket ændringer indenfor den anbefalede farmakologiske behandling af kvalme. Grundet usikkerhed omkring de kvalmestillende lægemidlers effekt og bekymring over alvorlige bivirkninger, har det europæiske lægemiddelagentur (EMA) evalueret metoclopramid og domperidon. Dette har resulteret i ændringer af både indikationsområder, doseringer og anbefalet behandlingsvarighed af lægemidlerne. I denne artikel giver vi et kort overblik over gældende behandlingsvejledning samt evidensen for effekt og bivirkninger af disse lægemidler.
Metoclopramid og domperidon udgør de to eneste markedsførte motilitetsstimulerende, antiemetiske lægemidler i Danmark. Den antiemetiske effekt er dels betinget af en central mekanisme, hvor der sker en blokade af dopaminreceptorerne i brækcentrets triggerzone, og dels af en perifer mekanisme med fremskyndelse af ventrikeltømningen. Den centrale dopaminreceptorblokade er baggrunden for de frygtede ekstrapyramidale symptomer (EPS), herunder tardiv dys-kinesi, der specielt ses ved anvendelse af metoclopramid. Domperidon passerer kun i mindre grad blod-hjerne-barrieren, hvorfor den centrale påvirkning og den heraf følgende antiemetiske effekt (og bivirkninger) er mindre udtalt.

Metoclopramid

I 2011 igangsatte det europæiske lægemiddelagentur (EMA) en undersøgelse af metoclopramid, grundet betænkeligheder ved bivirkninger i forhold til den terapeutiske effekt og et ønske om at ensarte indikationsområderne i EU. Undersøgelsens resultat førte til ændring af indikationsområderne, dosering samt behandlingsvarighed (se boks 1) (1). På grund af de ændrede anbefalinger for dosering blev de rektale formuleringer af metoclopramid trukket tilbage fra markedet.

De tidligere godkendte indikationer for metoclopramid var relativt brede og omfattede kemoterapi- og stråleterapiinduceret kvalme og opkastning (CINV og RINV), postoperativ kvalme og opkastning (PONV), kvalme og opkastning ved migræne samt kvalme og opkastning af andre årsager. Metoclopramid var herudover godkendt til tilstande som reflukssygdom, dyspepsi og motilitetsforstyrrelser, herunder gastroparese, samt som adjuvans i forbindelse med kirurgiske og radiologiske procedurer.

Effekt af metoclopramid
Ved EMA-gennemgangen (2) fandt man meget begrænset evidens for effekten af metoclopramid, og klinisk kontrollerede studier omhandlende dosisfastsættelser, administrationsveje samt behandlingsvarigheder mangler. I forbindelse med forebyggelse og behandling af postoperativ kvalme og opkastning er der vist en effekt, som er sammenlignelig med virkningen af andre aktive stoffer, godkendt til denne indikation (2,3).
For patienter, der fik moderat emetogen kemoterapi, har kliniske studier (2) vist, at metoclopramid har en virkning på forsinket kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (kvalme, som indtræffer mere end 24 timer efter behandlingen), svarende til serotonin-receptor-antagonisterne (f.eks. ondansetron) ved orale doser på 10-20 mg 3-4 gange dagligt.
Der er meget begrænsede data vedrørende behandling af RINV. Man har derfor ekstrapoleret data fra forsinket CINV, da der ikke vurderes at være unikke forskelle i den biologiske mekanisme bag RINV sammenlignet med CINV.
Ved behandling af kvalme og opkastning med metoclopramid ved akut migræne er der vist gunstig effekt i forhold til placebo (4-8). Der er også set gunstig effekt på andre effektmål såsom lindring af hovedpine, lys- og lydoverfølsomhed samt højere remis-sionsrate i forhold til placebo.

Bivirkninger
Neurologiske bivirkninger udgør langt størstedelen af de indrapporterede bivirkninger, som kan sættes i forbindelse med behandling med metoclopramid. Størstedelen af alvorlige neurologiske bivirkninger udgøres af EPS (tremor, rigiditet, bradykinesi og ataksi samt akutte og tardive former af dystoni og dyskinesi). I epidemiologiske studier, opgjort i en uselekteret patientpopulation, er EPS fortsat overordentlig sjældent forekommende (fra 1 pr. 35.000 til 1 pr. 17.800 ordinationer). Den højeste forekomst af især tardiv dyskinesi er set ved anvendelse blandt ældre og var relateret til behandling med høje doser og lang behandlingsvarighed.

Domperidon

EMA-undersøgelsen af fordele og risici ved anvendelse af lægemidler indeholdende domperidon blev iværksat grundet bekymring om uhensigtsmæssige kardielle påvirkninger. På baggrund af undersøgelsen er indikationer, anbefalet dosering samt behandlingsvarighed (se boks 2) for domperidon ændret (9). Den rektale formulering, domperidon 30 mg, udgik i Danmark maj 2015.
De tidligere godkendte indikationer og dosisanbefalinger var forskellige mellem EU-landene imellem og omfattede behandling af kvalme og opkastninger af funktionel, organisk, infektiøs eller ernæringsmæssig oprindelse samt kvalme og opkastning forårsaget af stråleterapi eller medikamentel behandling herunder behandling med dopaminagonister (f.eks. ved Parkinsons sygdom). Desuden var domperidon godkendt til behandling af det såkaldte dyspeptiske symptomkompleks (f.eks. oppressionsfornemmelse, oppustethed, flatulens, ubehag i epigastriet, tilbagestrømning af maveindhold).

Effekt af domperidon
Ved gennemgang af evidensen for CINV, RINV, dyspepsi og PONV fandt man gunstig effekt på lindring af symptomerne kvalme og opkastning ved behandling med domperidon 10 mg op til 3 gange dagligt i forhold til placebo. Derimod fandt man meget begrænset evidens for virkningen af domperidon for de øvrige godkendte indikationer (10).

Bivirkninger
Allerede tilbage i midten af 1980’erne blev der konstateret en mulig sammenhæng mellem domperidon og QT-forlængelse og kardielle bivirkninger.
Et RCT-studie undersøgte domperidons effekt på QTc-intervallet hos raske voksne (gennemsnitsalder 43,5 år, SD 7,99 år) forsøgspersoner ved enkeltdoser på 10 mg eller 20 mg op til 4 gange dagligt (11). Her sås der ingen klinisk relevant effekt på QTc-intervallet. Af etiske grunde blev effekten af supraterapeutiske doser ikke undersøgt, hvilket ellers er relevant grundet velkendt interak-tionsproblematik. F.eks. er ketoconazol, erythromycin og omeprazol potente inhibitorer af CYP3A4-enzymsystemet, der også er ansvarlig for nedbrydningen af domperidon. Farmakoepidemiologiske data samt data fra kliniske sikkerhedsdatabaser viser dog samstemmende en øget risiko for alvorlige og potentielt livstruende kardielle bivirkninger ved behandling med domperidon for patienter over 60 år, som anvender doser >30 mg dagligt, og som har kardielle dispositioner og/eller anvender lægemidler, som kan forlænge QT-intervallet (eller er CYP3A4 inhibitorer).

Behandling af kvalme og opkastning hos børn

Behandling af kvalme og opkastning hos børn er en specialistopgave.

Metoclopramid
Hos børn (1-18 år) er metoclopramid kun godkendt som 2. valg til forebyggelse af forsinket CINV samt behandling af manifest PONV. Det er kontraindiceret til børn under 1 år. Se boks 1 for behandlingsvejledning.

Domperidon
I forbindelse med gennemgangen af domperiodon fandt man kun begrænsede data til støtte for anvendelse hos børn ved samme indikation som hos voksne, hvorfor der er anmodet om undersøgelser for at tilvejebringe yderligere data til støtte for virkningen hos den pædiatriske population. Ved godkendt indikation kan unge ≥ 35 kg behandles med samme dosering som voksne.

Behandling af graviditetsbetinget kvalme og opkastning

Metoclopramid kan anvendes under graviditet, hvis det er klinisk nødvendigt. En stor mængde data viser ingen misdannelser eller føtotoksicitet. På grund af de farmakologiske egenskaber kan EPS hos nyfødte ikke udelukkes, hvorfor metoclopramid bør undgås i slutningen af graviditeten. Domperidon indgår ikke i anbefalingerne til farmakologisk behandling af graviditetsbetinget kvalme (12).

Korrespondance
Thomas Øhlenschlæger,
tohlenschlager@health.sdu.dk 

Referencer

(1) European Medicines Agency recommends changes to the use of metoclopramide. Kan tilgås på www.ema.europa.eu/ema/ - direkte link til meddelelsen
(2) Assessment report for metoclopramide-containing medicines. EMA, januar 2014. Kan tilgås på www.ema.europa.eu/ema/ - direkte link til rapporten
(3) Carlisle JB, Stevenson CA. Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD004125. DOI: 10.1002/14651858.CD004125.pub2

(4) Gong L, Li X-, Yang X-D. Meta-analysis of curative effect of Metoclopramide on treating migraine. Journal of Clinical Neurology (China) 2012;25(2):92-95

(5) Colman I et al Parenteral metoclopramide for acute migraine: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2004 Dec 11;329(7479):1369-73. Epub 2004 Nov 18
(6) Kirthi et al. Aspirin with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14;(4):CD008041. doi: 10.1002/14651858.CD008041.pub2
(7) Derry et al. Paracetamol (acetaminophen) with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Nov 10;(11):CD008040. doi: 10.1002/14651858.CD008040.pub2.
(8) Azzopardi et al. Oral metoclopramide as an adjunct to analgesics for the outpatient treatment of acute migraine. Ann Pharmacother. 2008 Mar;42(3):397-402. doi: 10.1345/aph.1K481. Epub 2008 Feb 19.

(9) Restrictions on the use of domperidone-containing medicines. Kan tilgås på www.ema.europa.eu/ema/ - direkte link til meddelelsen

(10) Assessment report for domeridone-containing medicinal products, EMA, marts 2014. Kan tilgås på www.ema.europa.eu/ema/ - direkte link til rapporten

(11) Assessment report for domeridone-containing medicinal products, EMA, marts 2014. Thorough QT-study, pp 7-8 (unpublished). Kan tilgås på www.ema.europa.eu/ema/ - direkte link til rapporten.
Clinicaltrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01643889

(12) Hyperemesis gravidarum, guideline fra Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi. Kan tilgås på www.dsog.dk – direkte link til guideline