Behandling af hepatitis C - en status

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Af Nina Weis­ og Marlene Øhrberg Krag, IRF
Hvidovre Hospital, infektionsmedicinsk afdeling

Det anslås, at der i Danmark er knap 20.000 patienter med kronisk hepatitis C, hvoraf 7-8.000 ikke er diagnosticerede. Infektionen kan have alvorlige følger, herunder kronisk hepatitis med fibrose, øget risiko for udvikling af cirrose, leversvigt og hepatocellulært karcinom. Det er i dag muligt at helbrede langt de fleste patienter for deres hepatitis C-virusinfektion med en relativt kortvarig tabletbehandling. Patienter, som endnu ikke har udviklet komplikationer til deres hepatitis C, er nemmere at helbrede end patienter med cirrose. Det er derfor meget vigtigt at diagnosticere patienter med hepatitis C så tidligt i forløbet som muligt. Opsporing af disse patienter foregår primært i almen praksis, og det er derfor væsentligt, at praktiserende læger ved, hvilke patienter der er i risiko og dermed anbefales undersøgt. Denne artikel giver et kort indblik i hepatitis C, både omkring forekomst, risikogrupper, symptomer, forløb og behandling.

Hvad er hepatitis C?

Hepatitis skyldes infektion med et af fem virus: hepatitis A-, B-, C-, D- eller E-virus, som alle - trods forskellig smittemåde, inkubationstid, sygdomsudvikling og komplikationer - formerer sig i hepatocytter. Alle fem virus kan forårsage akut infektion, men hepatitis C-virus (HCV) adskiller sig sammen med hepatitis B-virus fra hepatitis A- og hepatitis E-virus ved at have en længere inkubationstid, at kunne udvikle sig til kronisk infektion samt give anledning til en øget risiko for udvikling af alvorlige komplikationer som cirrose og hepatocellulært karcinom (HCC).

Forekomst af hepatitis C

Prævalensen af kronisk HCV-infektion er på verdensplan ca. 170 millioner personer, mens prævalensen i Danmark er estimeret at være 0,38% (95% CI 0,37-0,42%) (1), hvilket svarer til 16.888 (95% CI 16.474-18.287) personer ældre end 15 år. Forekomsten er højest for personer i 40-49 års-alderen (0,39%) og blandt mænd (0,28%). Cirka 40% af de diagnosticerede bor i hovedstadsregionen. Af de 16.888 personer er 46% ikke diagnosticerede og kun 33,5% henvist til specialafdeling (1) .

Sundhedsstyrelsens vejledning for HIV, HBV og HCV (2) og de nationale, fælles retningslinjer fra Dansk Selskab for Infektionsmedicin og Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi anbefaler, at alle personer med HCV-infektion bliver henvist til specialafdeling for yderligere diagnosticering, rådgivning og vurdering, med henblik på evt. medicinsk behandling.

Symptomer og sygdommens naturhistorie

Blandt de, som smittes og udvikler en akut HCV-infektion, har ca. 80% et asymptomatisk forløb, mens de resterende ca. 20% har symptomer, som ikke adskiller sig fra symptomer forårsaget af andre virusinfektioner som mild influenza. Cirka 65-80% af dem, som smittes med HCV, udvikler kronisk infektion, som uændret kan være asymptomatisk i mange år og ofte kun diagnosticeres ved et tilfælde.

I industrialiserede lande som Danmark er den hyppigste smittemåde stofmisbrug (ca. 60%) via deling af »værktøj« (sprøjter/kanyler/snifferør), men alle former for blod-til-blod-smitte kan forekomme. Risiko for smitte ved heteroseksuel kontakt (3) eller i forbindelse med graviditet og fødsel anslås at være < 5%, og selvom erhvervsmæssig smitte ved eksposition for blod er beskrevet, har dansk hospitalspersonale ikke øget forekomst af HCV-infektion (4).

Hos halvdelen af dem, som udvikler kronisk HCV-infektion (defineret som forekomst af HCV i blodet i mere end seks måneder), udvikles kronisk hepatitis med fibrose med heraf følgende øget risiko for udvikling af cirrose på ca. 20%. Hvis der først er udviklet cirrose, er risikoen 1-4% pr. år for, at tilstanden yderligere forværres med leversvigt grundet dekompenseret cirrose eller udvikling af HCC.

Hepatitis C-virus er et lille RNA-virus og inddeles i syv genotyper. I Danmark ses hyppigst genotype 1 (ca. 43%) og genotype 3 (ca. 43%), mindre hyppigt genotype 2 (6%) og genotype 4 (2%). Genotypen har ikke indflydelse på sygdomsforløbet, men er af betydning for patientens mulighed for at blive helbredt ved medicinsk behandling.

Diagnostik

Hos alle personer med forhøjede levertal (ALAT) uden kendt årsag bør man overveje at teste for HCV-antistoffer. Der bør være speciel opmærksomhed på højrisikogrupper (faktaboks 1) (2). Hos personer med nuværende eller tidligere stofmisbrug bør det overvejes at teste for HCV-infektion, også i tilfælde af normal ALAT-værdi.

Akut HCV-infektion rapporteres hyppigt blandt mænd, som har sex med mænd (MSM), specielt mænd, som er HIV-smittede (5). Der er rapporteret en incidens på 0,4% pr. år blandt danske MSM med HIV-infektion (6).

Ved mistanke om mulig HCV-infektion bør der først testes for forekomst af HCV-antistoffer (anti-HCV), og kun hvis anti-HCV er positiv, bør der testes for HCV-RNA. (figur 1). Positiv anti-HCV kan være udtryk for såvel overstået som pågående infektion og bør føre til undersøgelse for HCV-RNA. Positiv anti-HCV/positiv HCV-RNA er udtryk for pågående infektion, mens positiv anti-HCV/negativ HCV-RNA er udtryk for overstået infektion. Antistoffer mod HCV er ikke beskyttende. Det er derfor vigtigt at informere patienten om, at re-infektion med HCV kan forekomme trods overstået infektion med udvikling af anti-HCV.

Ved positiv HCV-RNA henvises til specialafdeling, hvor HCV-genotype bestemmes, og der undersøges for co-infektion med hepatitis B eller HIV. Endvidere måles leverstivheden ved Transient Elastografi (TE), som er en non-invasiv og valideret metode til måling af leverens elasticitet, der ved hjælp af software korreleres til graden af leverfibrose (7).

Behandling

Indtil 2011 var eneste mulige behandlingstilbud en såkaldt »standardbehandling« med en ugentlig subkutan indsprøjtning af pegyleret interferon og daglig indtagelse af tablet ribavirin i 24-48 uger afhængig af genotype. Denne behandling var forbundet med potentielt alvorlige og i nogle tilfælde irreversible bivirkninger, og hvor kun ca. 50% af patienter med genotype 1 og 80% med genotype 2 og genotype 3 blev helbredt, defineret som negativ HCV-RNA 24 uger efter afsluttet behandling (sustained virologic response, SVR24).

I 2011 lanceredes to direct acting antivirals (DAA) til behandling af HCV-infektion. Det viste sig dog, at behandlingseffekten udenfor de kliniske afprøvningsstudier ikke var bedre end den eksisterende standardbehandling og med betydeligt flere og alvorlige bivirkninger. Behandlingen med 1. generations-DAA anses i dag for obsolet i Danmark.

I foråret 2014 blev 2. generations-DAA lancerede til behandling af HCV-infektion. Dette giver mulighed for interferon-fri behandling med helbredelse af > 95% patienter med genotype 1 og noget lavere for genotype 3 og en høj barriere mod udvikling af resistens.

Indikation for behandling er beskrevet i de nationale retningslinjer (RADS behandlingsvejledning, www.infmed.dk), og behandling bør overvejes hos patienter med kronisk HCV-infektion og betydende fibrose konstateret ved TE eller leverbiopsi, svarende til en TE-værdi ≥ 10 kPa eller en leverbiopsi ≥ Metavir F2. Behandling kan ligeledes være indiceret ved betydende ekstrahepatiske manifestationer som porfyri, kryoglobulinæmi eller lignende, hvor eradikation af HCV formodes at være af betydning.

Prisen for DAA-behandling er ca. 350.000 kr. for 12 ugers behandling, hvorfor behandlingstilbuddet begrænses til specifikke patientgrupper som ovenfor anført.

Patienter med kronisk HCV-infektion uden fibrose er generelt nemmere at helbrede end patienter med udviklet fibrose/cirrose, men den høje pris begrænser fortsat et behandlingstilbud til alle, uanset fibrosegrad. DAA-behandling kan, modsat interferon-baseret behandling, tilbydes patienter, som tidligere var vanskelige at behandle, som fx patienter med HIV co-infektion (8) eller helt uden for behandlingsrækkevidde, fx patienter med dekompenseret leversygdom og levertransplanterede patienter (9). Forventningen er, at patienter med HCV-infektion, som står på venteliste til levertransplantation, efter behandling med DAA og heraf forbedret leverfunktion i et vist omfang ville kunne tages af ventelisten (10).

Der er aktuelt flest tilbud af kombinationsregimer til behandling af genotype 1, som tidligere var den genotype, som havde lavest behandlingseffekt. Der er fortsat kun udviklet få kombinationsregimer til genotype 3, hvilket dog forventes at ændre sig med tiden.

Man bør forud for start af DAA-behandling undersøge for interaktioner med patientens vanlige medicin, hvilket kan ske via interaktionsdatabasen eller www.hep-drugsinteractions.org. Der ses som regel kun få, lette bivirkninger ved DAA-behandling som hovedpine, søvnbesvær og kvalme.

Det er vigtigt, at hepatitis C diagnosticeres tidligt, og at alle patienter, som har HCV-infektion, henvises til specialafdeling med henblik på vurdering af behandlingsindikation. Den medicinske behandling varer aktuelt 12 uger og vil i takt med udvikling af ny og mere effektiv medicin formentlig kunne forkortes yderligere til 6-8 uger i løbet af den nærmeste fremtid. Patienten vil på specialafdeling, før start af DAA-behandling, få gennemgået sin vanlige medicin med henblik på evt. interaktioner med DAA-behandling og vil under behandlingen blive fulgt med klinisk og biokemisk kontrol. Patienter, som forud for behandling ikke har udviklet cirrose, kan afsluttes uden yderligere kontrol af deres leverfunktion, mens patienter, som forud for behandling har udviklet cirrose, foreløbigt livslangt skal følges på specialafdeling med henblik på halvårlig ultralyd-overvågning af mulige komplikationer i form af specielt HCC (11). Man skal dog altid være opmærksom på mulighed for re-infektion ved evt. fortsat risikoadfærd, trods succesfuld behandling.

Korrespondance

Nina Weis, nina.weis@regionh.dk. 

Litteraturreferencer

1.  Christensen PB, Hay G, Jepsen P, Omland LH, Just SA, Krarup HB, et al. Hepatitis C prevalence in Denmark -an estimate based on multiple national registers. BMC Infect Dis. 2012;12:178.
2.  Microsoft Word - HIVHEP-Vejledning_110313 [citeret 1. November 2015]. Hentet fra: https://sundhedsstyrelsen.dk//-/media/Udgivelser/2013/Publ2013/Vejledning-om-HIV-hepatitis-B-og-C-virus.ashx
3.  Terrault NA, Dodge JL, Murphy EL, Tavis JE, Kiss A, Levin TR, et al. Sexual transmission of hepatitis C virus among monogamous heterosexual couples: the HCV partners study. Hepatol Baltim Md. Marts 2013;57(3):881–9.
4.  Fisker N, Mygind LH, Krarup HB, Licht D, Georgsen J, Christensen PB. Blood borne viral infections among Danish health care workers--frequent blood exposure but low prevalence of infection. Eur J Epidemiol. 2004;19(1):61–7.
5.  Hagan H, Jordan AE, Neurer J, Cleland CM. Incidence of sexually transmitted hepatitis C virus infection in HIV-positive men who have sex with men. AIDS Lond Engl. November 2015;29(17):2335–45.
6.  Barfod TS, Omland LH, Katzenstein TL. Incidence and characteristics of sexually transmitted acute hepatitis C virus infection among HIV-positive men who have sex with men in Copenhagen, Denmark during four years (2006-2009): a retrospective cohort study. Scand J Infect Dis. Februar 2011;43(2):145–8.
7.  Mössner BK, Pedersen C, Christensen PB. [Transient elastography for diagnosing liver fibrosis]. Ugeskr Laeger. 11. August 2008;170(33):2453–6.
8.  Barreiro P, Fernandez-Montero JV, de Mendoza C, Labarga P, Soriano V. Towards hepatitis C eradication from the HIV-infected population. Antiviral Res. Maj 2014;105:1–7.
9.  Brown RS, O’Leary JG, Reddy KR, Kuo A, Morelli GJ, Burton JR, et al. Interferon-free therapy for genotype 1 hepatitis C in liver transplant recipients: Real-world experience from the hepatitis C therapeutic registry and research network. Liver Transplant Off Publ Am Assoc Study Liver Dis Int Liver Transplant Soc. Januar 2016;22(1):24–33.
10.  Righi E, Londero A, Carnelutti A, Baccarani U, Bassetti M. Impact of new treatment options for hepatitis C virus infection in liver transplantation. World J Gastroenterol. 14. Oktober 2015;21(38):10760–75.
11.  Christensen PB, Clausen MR, Krarup H, Laursen AL, Schlichting P, Weis N, et al. Treatment for hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infection - Danish national guidelines 2011. Dan Med J. Juni 2012;59(6):C4465.