Glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes

Patienter med type 2-diabetes har typisk flere risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom, herunder hypergly-kæmi (hos 100%), overvægt (hos ca. 85%), dyslipidæmi (hos ca. 80%) og hypertension (hos ca. 80%). Interventioner, der sigter mod at optimere livsstil, og samtidig farmakologisk behandling af alle disse risikofaktorer hos patienter med type 2-diabetes reducerer mikro- og makrovaskulære komplikationer og forlænger patienternes levetid. En stor del af den forebyggende effekt på de makrovaskulære komplikationer ved den multifaktorielle behandling kan imidlertid forklares ved de isolerede effekter af statiner ved dyslipidæmi og antihypertensiva ved forhøjet blodtryk. Den glykæmiske kontrol spiller også en stor rolle, og i de gældende danske og internationale retningslinjer anbefales individualiseret sænkning af det forhøjede blodsukker (glykæmisk kontrol) med udgangspunkt i generelle glykæmiske mål. Der er i de seneste ti år kommet mere end 15 nye lægemidler på markedet, som primært er markedsført til at sænke blodsukkeret hos patienter med type 2-diabetes. I denne artikel gennemgås evidens for effekten af glykæmisk kontrol på mikro- og makrovaskulære endepunkter. I artiklen berører vi ikke effekten af behandling for hypertension og dyslipidæmi hos personer med type 2-diabetes.

Opsummering

Hvis niveauet af glykeret hæmoglobin (HbA1c) er > ca. 75-86 mmol/mol (9-10%), vil mange patienter udvikle kliniske symptomer på hyperglykæmi fx almen utilpashed, træthed, dehydrering, pollakisuri og genitalinfektioner. Dermed vil der for patienten være en mærkbar gevinst på kort sigt ved sænkning af blodsukkeret. Er HbA1c- nivauet < 75 mmol/mol, er fordelen ved behandlingen typisk mere langsigtet. I flere studier har man specifikt undersøgt langtidseffekten på mikro- og makrovaskulære endepunkter af forskellige mål for glykæmisk kontrol i varierende populationer med type 2-diabetes (Tabel 2). For nylig er der kommet en del placebokontrollerede studier, hvor man har belyst effekten af specifikke lægemidler på hårde endepunkter (Tabel 3). Helt overordnet kan følgende konklusioner drages på baggrund af de store studier, der er gennemgået i denne artikel:

• Ved brug af de klassiske lægemidler fx metformin, sulfonylurinstoffer (SU) og insulin i monoterapi vil patienterne kunne opnå en forebyggende effekt på mikro- og makrovaskulære endepunkter, dog først på hårde kliniske endepunkter efter minimum 5-10 år.
• Langtidseffekten på mikrovaskulære endepunkter ved at sænke HbA1c-nivauet ser ud til at være relativt uafhængigt af lægemidlet. Det vil sige, at reduktionen i risikoen for nyreskade og diabetiske øjenforandringer (efter 5-10 år) sandsynligvis kan opnås ved såvel ældre som nyere glukosesænkende lægemidler.
• Reduktion i total mortalitet og kardiovaskulære hændelser ved behandling på kortere sigt (< 3-4 år) er kun overbevisende påvist for to markedsførte lægemidler, empagliflozin og liraglutid. Effekter på makrovaskulære hændelser synes derfor i højere grad at være knyttet til ledsagende effekter ved det enkelte lægemiddel end til reduktionen af HbA1c-niveauet.
• Mange patienter har behov for en kombination af lægemidler (antidiabetisk polyfarmaci) for at sænke HbA1c-niveauet til de grænser, der anbefales i de gældende danske og internationale retningslinjer.
  Monoterapi med specielt SU og insulin og antidiabetisk polyfarmaci (som ofte, men ikke altid inkluderer SU og/eller insulin) medfører en betydelig risiko for hypoglykæmi.
  Effekt-sikkerheds-forholdet er dårligt belyst for patienter over 80 år. Hos ældre og komorbide patienter bør en øget risiko for hypoglykæmi opvejes over for en muligt mindre langtidsgevinst på mikrovaskulære og makrovaskulære endepunkter. HbA1c-behandlingsmål hos ældre bør derfor være højere end hos yngre.
  Mange patienter har behov for en kombination af lægemidler (antidiabetisk polyfarmaci) for at sænke HbA1c-niveauet til de grænser, der anbefales i de gældende danske og internationale retningslinjer.
  Monoterapi med specielt SU og insulin og antidiabetisk polyfarmaci (som ofte, men ikke altid inkluderer SU og/eller insulin) medfører en betydelig risiko for hypoglykæmi.
  Effekt-sikkerheds-forholdet er dårligt belyst for patienter over 80 år. Hos ældre og komorbide patienter bør en øget risiko for hypoglykæmi opvejes over for en muligt mindre langtidsgevinst på mikrovaskulære og makrovaskulære endepunkter. HbA1c-behandlingsmål hos ældre bør derfor være højere end hos yngre.
  Mange patienter har behov for en kombination af lægemidler (antidiabetisk polyfarmaci) for at sænke HbA1c-niveauet til de grænser, der anbefales i de gældende danske og internationale retningslinjer.
• Monoterapi med specielt SU og insulin og antidiabetisk polyfarmaci (som ofte, men ikke altid inkluderer SU og/eller insulin) medfører en betydelig risiko for hypoglykæmi.
• Effekt-sikkerheds-forholdet er dårligt belyst for patienter over 80 år. Hos ældre og komorbide patienter bør en øget risiko for hypoglykæmi opvejes over for en muligt mindre langtidsgevinst på mikrovaskulære og makrovaskulære endepunkter. HbA1c-behandlingsmål hos ældre bør derfor være højere end hos yngre.
  
  Mange patienter har behov for en kombination af lægemidler (antidiabetisk polyfarmaci) for at sænke HbA1c-niveauet til de grænser, der anbefales i de gældende danske og internationale retningslinjer.
  Monoterapi med specielt SU og insulin og antidiabetisk polyfarmaci (som ofte, men ikke altid inkluderer SU og/eller insulin) medfører en betydelig risiko for hypoglykæmi.
  Effekt-sikkerheds-forholdet er dårligt belyst for patienter over 80 år. Hos ældre og komorbide patienter bør en øget risiko for hypoglykæmi opvejes over for en muligt mindre langtidsgevinst på mikrovaskulære og makrovaskulære endepunkter. HbA1c-behandlingsmål hos ældre bør derfor være højere end hos yngre.Mange patienter har behov for en kombination af lægemidler (antidiabetisk polyfarmaci) for at sænke HbA1c-niveauet til de grænser, der anbefales i de gældende danske og internationale retningslinjer.
  Monoterapi med specielt SU og insulin og antidiabetisk polyfarmaci (som ofte, men ikke altid inkluderer SU og/eller insulin) medfører en betydelig risiko for hypoglykæmi.
  Effekt-sikkerheds-forholdet er dårligt belyst for patienter over 80 år. Hos ældre og komorbide patienter bør en øget risiko for hypoglykæmi opvejes over for en muligt mindre langtidsgevinst på mikrovaskulære og makrovaskulære endepunkter. HbA1c-behandlingsmål hos ældre bør derfor være højere end hos yngre.

I Tabel 1 er de forskellige klasser af glukosesænkende lægemidler gennemgået i forhold til effekt, bivirkninger, behandlingspris og hvilke patienter, der oplagt kan behandles med den enkelte lægemiddelgruppe. Denne oversigt kan give input til, hvilken farmakologisk behandling der med fordel kan vælges til den enkelte patient med type 2-diabetes. Prisen er relativt høj på de lægemidler med bedst dokumenteret effekt på makrovaskulære endepunkter.

Glykæmisk kontrol

UKPDS er det kliniske studie med længst opfølgning, og man undersøgte glykæmisk kontrol hos nydiagnosticerede patienter med type 2-diabetes i perioden 1977-1997. Designet af UKPDS var komplekst med mange subpopulationer og ændringer undervejs. Studiet havde imidlertid afgørende betydning for retningslinjerne for diabetesbehandling verden over og dermed også på designet af efterfølgende studier. I ACCORD-, ADVANCE- og VADT-studierne sammenlignede man standard glykæmisk kontrol (som i alle studierne var farmakologisk behandling med flere lægemidler) med en mere intensiv glykæmisk kontrol. ACCORD-, ADVANCE- og VADT-studierne havde tilsammen flere deltagere end UKPDS, men kortere opfølgningstid, hvilket kan have betydning i forhold til detektion af udviklingen/progressionen af både mikro- og makrovaskulære komplikationer. En væsentlig forskel mellem studierne var, at hovedparten af patienterne i UKPDS ikke fik multifaktoriel behandling efter nutidig standard, herunder fx behandling med statiner, som ikke var på markedet i størstedelen af studiets løbetid. Som det fremgår af Tabel 2, er det eneste gennemgående statistisk signifikante fund i disse studier en øget risiko for hypoglykæmi og – bortset fra UKPDS – en reduktion i udvikling af makroalbuminuri. Der er imidlertid publiceret flere uddybende resultater og opfølg-ninger på de primære afrapporteringer af studierne, som nuancerer billedet af de gavnlige effekter af glykæmisk kontrol. Disse gennemgås nedenfor.

Mikrovaskulære endepunkter

Et konsistent fund af en gavnlig effekt på udviklingen af mikro- eller makroalbuminuri (diagnostisk for diabetisk nefropati) skal sammenholdes med, at der kun i ADVANCE-studiet var en signifikant effekt på nyresvigt (behov for dialyse). I ADVANCE-studiet blev forskellen i nyresvigt dog større efter ti års opfølgning – med en absolut risikoreduktion på 0,5% (absolut forekomst 0,5% vs. 1%), hvilket svarer til, at 333 patienter skal behandles efter ADVANCE-algoritmerne i fem år for at forebygge, at en patient kommer i dialyse efter ti år. I langtidsopfølgningerne af UKPDS, VADT- og ACCORD-studierne blev der ikke separat rapporteret hårde renale endepunkter fx nyresvigt og/eller behov for dialyse, og generelt var studierne ikke designet til påvisning af eventuelle forskelle. I langtidsopfølgningen af UKPDS (gennemsnitligt 17 års opfølgning) blev de mikrovaskulære endepunkter rapporteret som et sammensat endepunkt med corpus vitreum-blødninger, retinal fotokoagulation og nyresvigt. Disse klinisk relevante mikrovaskulære endepunkter blev reduceret hos de intensivt behandlede patienter (absolut forekomst 16% vs. 20%) svarende til, at 26 patienter skal behandles i ti år for at forebygge et af disse endepunkter efter 17 år. Dette til trods for, at der ikke var forskelle i HbA1c-niveauet mellem grupperne i årene efter UKPDS’ ophør. Resultaterne af alle studierne i Tabel 2 tyder på en gavnlig effekt af intensiv glykæmisk kontrol på fremkomst og forværring af retinopati, men kun statistisk signifikant i ACCORD-studiet, hvor progression af diabetisk retinopati vurderet ved fundusundersøgelse signifikant blev reduceret (absolut forekomst 7% vs. 10%) svarende til number needed to treat (NNT)/år på 126. Der var ikke klinisk betydende forebyggende effekt på tab af synsstyrke eller fremkomst af blindhed. Det hører dog med, at effektive behandlinger ved etableret diabetisk retinopati (fotokoagulation, vitrektomi, intravitreal farmakologisk behandling) opdaget ved rutineøjenundersøgelser vil mindske muligheden for at finde en effekt af behandlingen på blindhed i kliniske studier.

Et konsistent fund af en gavnlig effekt på udviklingen af mikro- eller makroalbuminuri (diagnostisk for diabetisk nefropati) skal sammenholdes med, at der kun i ADVANCE-studiet var en signifikant effekt på nyresvigt (behov for dialyse). I ADVANCE-studiet blev forskellen i nyresvigt dog større efter ti års opfølgning – med en absolut risikoreduktion på 0,5% (absolut forekomst 0,5% vs. 1%), hvilket svarer til, at 333 patienter skal behandles efter ADVANCE-algoritmerne i fem år for at forebygge, at en patient kommer i dialyse efter ti år. I langtidsopfølgningerne af UKPDS, VADT- og ACCORD-studierne blev der ikke separat rapporteret hårde renale endepunkter fx nyresvigt og/eller behov for dialyse, og generelt var studierne ikke designet til påvisning af eventuelle forskelle. I langtidsopfølgningen af UKPDS (gennemsnitligt 17 års opfølgning) blev de mikrovaskulære endepunkter rapporteret som et sammensat endepunkt med corpus vitreum-blødninger, retinal fotokoagulation og nyresvigt. Disse klinisk relevante mikrovaskulære endepunkter blev reduceret hos de intensivt behandlede patienter (absolut forekomst 16% vs. 20%) svarende til, at 26 patienter skal behandles i ti år for at forebygge et af disse endepunkter efter 17 år. Dette til trods for, at der ikke var forskelle i HbA1c-niveauet mellem grupperne i årene efter UKPDS’ ophør. Resultaterne af alle studierne i Tabel 2 tyder på en gavnlig effekt af intensiv glykæmisk kontrol på fremkomst og forværring af retinopati, men kun statistisk signifikant i ACCORD-studiet, hvor progression af diabetisk retinopati vurderet ved fundusundersøgelse signifikant blev reduceret (absolut forekomst 7% vs. 10%) svarende til number needed to treat (NNT)/år på 126. Der var ikke klinisk betydende forebyggende effekt på tab af synsstyrke eller fremkomst af blindhed. Det hører dog med, at effektive behandlinger ved etableret diabetisk retinopati (fotokoagulation, vitrektomi, intravitreal farmakologisk behandling) opdaget ved rutineøjenundersøgelser vil mindske muligheden for at finde en effekt af behandlingen på blindhed i kliniske studier.

Makrovaskulære endepunkter

Der var ikke nogen statistisk signifikant effekt på dødelighed og hårde makrovaskulære endepunkter i de primære resultater fra UKPDS samt ADVANCE- og VADT-studierne. I den primære opgørelse af UKPDS var der dog en tendens (p-værdi på 0,052) til en gavnlig effekt på akutte myokardieinfarkter ved den intensive farmakologiske behandling.  I UKPDS udviklede en mindre subpopulation af overvægtige patienter, som blev behandlet med metformin (n = 342), færre myokardieinfarkter end patienter, som blev diætbehandlet (n = 411) (absolut forekomst 11% vs. 18%), hvilket svarer til, at hvis 16 overvægtige patienter bliver behandlet intensivt med metformin, vil der efter ti år være forebygget ét myokardieinfarkt. I kontrast til dette havde en anden subpopulation, som blev behandlet med både metformin og SU, en overdødelighed sammenlignet med patienter, som blev behandlet med SU alene. Et fund, som er blevet tilskrevet en exceptionel lav dødelighed i gruppen, som blev behandlet med SU alene. I langtidsopfølgningen af UKPDS var der både færre myokardieinfarkter og lavere dødelighed hos de SU- eller insulinbehandlede end hos de diætbehandlede (myokardieinfarkter: 17% vs. 20% og dødelighed: 27% vs. 30%), hvilket svarer til NNT på hhv. 36 og 29 efter 17 års opfølgning på ti års glykæmisk behandling. I den lille gruppe af metforminbehandlede overvægtige (nævnt ovenfor) var dødeligheden også reduceret i langtidsopfølgningen (14% vs. 19%) og forskellen faktisk mindre end den, der blev rapporteret efter ti år, men dog stadig betydelig. I langtidsopfølgningen af VADT-studiet (i alt knap ti års opfølgning) blev der observeret en statistisk signifikant effekt på et sammensat endepunkt af ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser, men ingen effekt på dødelighed. I den primære afrapportering af ACCORD-studiet var der overraskende en højere mortalitet (5% vs. 4%) i gruppen af de intensivt behandlede patienter efter 3,5 år. I langtidsopfølgningen (medianopfølgningstid ni år fra randomisering) af ACCORD-studiet var denne øgede kardiovaskulære mortalitet stadig evident. Årsagen til den øgede mortalitet i ACCORD-studiet er ikke klar, men den kunne ikke påvises at være relateret til hypogly-k-æmitilfælde eller graden af reduktion i HbA1c. Derimod var der en øget mortalitet i den gruppe af patienter, som havde høje HbA1c-udgangsniveauer og havde neuropati eller ikke responderede på den intensive behandling (og dermed endte med at få mange lægemidler inkl. insulin).

Bivirkninger

Glykæmisk kontrol medfører en risiko for hypoglykæmi, og hyppigheden varierer studierne imellem (Tabel 2). SU- og specielt insulinbehandling (humant insulin) medførte en øget risiko for hypogly-kæmi og vægtøgning i UKPDS. I undergruppen af insulinbehandlede var den årlige forekomst af alvorlig hypo-glykæmi 2,3% vs. 0,1% hos de primært diætbehandlede, svarende til at hvis 45 patienter bliver behandlet med insulin i stedet for diæt, vil der hvert år forekomme et tilfælde af alvorlig hypoglykæmi blandt de insulinbehandlede. Vægtøgningen hos de insulin- og SU-behandlede var i størrelsesordenen 2-4 kg korrigeret for ændringen i kontrolgruppen. I ACCORD-studiet var der en særlig høj frekvens af hypoglykæmi. Forekomsten af hypoglykæmi var specielt udtalt hos ældre patienter (> 65 år) med en absolut risikoforøgelse på 15% (22% vs. 7%) svarende til, at for hver syv ældre patienter, der blev behandlet intensivt, var der over 3,5 år et ekstra tilfælde af hypoglykæmi.

Kardiovaskulære outcome-studier

I 2008, hvor studierne ACCORD, ADVANCE og VADT samt langtidsopfølgningen af UKPDS blev afrapporteret, var der fremkommet eksempler på, at lægemidler (fx rosiglitazon) trods relevant sænkning af HbA1c- niveauet medførte øget risiko for hjertesygdom. Frem til 2008 havde lægemiddelmyndighederne tildelt markedsføringstilladelser, såfremt opnået reduktion af HbA1c-niveauet stod i et acceptabelt forhold til bivirkningerne. Men på grund af den nye viden udstak den amerikanske lægemiddelmyndighed (FDA) nye retningslinjer for godkendelse af et lægemiddel til behandling af type 2-diabetes, i form af dedikerede studier, der med relativt snævre konfidensintervaller kunne dokumentere, at lægemidlet ud over en relevant effekt på HbA1c-niveauet ikke øgede risikoen for kardiovaskulære hændelser. En oversigt over cardiovascular outcome-studier udført som konsekvens af FDA’s guideline præsenteres i Tabel 3. Typisk vil patienterne i begge arme af disse studier have samme overordnede glykæmiske mål og blive behandlet med flere antidiabetika med tillæg af enten det lægemiddel, som skal undersøges, eller placebo. En del af cardiovascular outcome-studierne var designet som non-inferiority-studier og til hurtigt at få et prædefineret antal events (og dermed vise, at lægemidlet ikke medfører en overdødelighed) ved f.eks. at rekruttere patienter med nylig blodprop i hjertet. En sådan strategi afkorter studieperioden, men mindsker samtidig sandsynligheden for at finde en forebyggende effekt på udvikling af kardiovaskulær sygdom. Der er imidlertid nu publiceret to placebokontrollerede studier, som har undersøgt markedsførte lægemidler og vist en gavnlig effekt på hårde makrovaskulære endepunkter (Tabel 3). I EMPA-REG OUTCOME-studiet, hvor man undersøgte sodium-glucose transport proteins (SGLT)-2-hæmmeren empagliflozin, fandt man, at dødeligheden blev reduceret (5,7% vs. 8,3%) svarende til en NNT på 38 for 3,1 års behandling, og risikoreduktion i behov for dialyse (0,3% vs. 0,6%), svarende til en NNT på 333 over 3,1 år. I LEADER-studiet, hvor man undersøgte GLP-1-receptoragonisten liraglutid, fandt man ligeledes en gavnlig effekt på hårde makrovaskulære endepunkter og på et sammensat endepunkt af mikrovaskulære hændelser. Liraglutid medførte en reduktion i risiko for død (8,2% vs. 9,6%) svarende til en NNT på 71 for 3,8 års behandling (Tabel 3). I begge de nævnte studier var forskellen i HbA1c i forhold til placebo ved studiernes afslutning ca. 3 mmol/mol (0,3%). I lyset af de tidligere studier (Tabel 2) er det derfor en oplagt tolkning, at det ikke (kun) er den glykæmiske kontrol, men også andre effekter ved lægemidlerne (eller en evt. negativ effekt i kontrolgruppen, som typisk fik mere insulin), som ligger bag resultaterne. Såvel empagliflozin som liraglutid medførte vægttab og lavere blodtryk hos patienterne, hvilket muligvis kan forklare noget af den gavnlige effekt. Der er studier på vej til afklaring af den kardiovaskulære sikkerhed ved andre lægemidler tilhørende samme stofgrupper (Tabel 3). Den endelige plads af de »nye« og dyre lægemidler er ikke afklaret, og guidelines på området er ved at blive udfærdiget.

Korrespondance

Mikkel Bring Christensen, mikkel.bring.christensen@regionh.dk

Habilitet

Mikkel Bring Christensen (afventer)

Ole Snorgaard (afventer)

Jørgen Jensen (afventer)

Referencer

1. Krug LM, Haire-Joshu D, Heady SA. Exercise habits and exercise relapse in persons with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Educ. juni 1991;17(3):185–8.
2. Cassidy S, Chau JY, Catt M, Bauman A, Trenell MI. Cross-sectional study of diet, physical activity, television viewing and sleep duration in 233,110 adults from the UK Biobank; the behavioural phenotype of cardiovascular disease and type 2 diabetes. BMJ Open. 2016;6(3):e010038.
3. Dansk Diabetes Database. Kommenteret årsrapport 2014-2015.  (1.1 version: 27082015) [Internet]. Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram; Tilgængelig hos: www.sundhed.dk
4. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving H-H, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 7. februar 2008;358(6):580–91.
5. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, Rossing P, Lund-Andersen H, Parving H-H, m.fl. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia. november 2016;59(11):2298–307.
6. Type 2-diabetes - DSAM Vejledninger [Internet]. [henvist 13. december 2016]. Tilgængelig hos: http://vejledninger.dsam.dk/type2/
7. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, m.fl. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. januar 2015;38(1):140–9.
8. Type 2 diabetes in adults: management | Guidance and guidelines | NICE [Internet]. [henvist 13. december 2016]. Tilgængelig hos: https://www.nice.org.uk/guidance/ng28?unlid=6753396882016113031947
9. Costa J, Borges M, David C, Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 13. maj 2006;332(7550):1115–24.
10. de Vries FM, Denig P, Pouwels KB, Postma MJ, Hak E. Primary prevention of major cardiovascular and cerebrovascular events with statins in diabetic patients: a meta-analysis. Drugs. 24. december 2012;72(18):2365–73.
11. Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2016;352:i717.
12. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, Callender T, Perkovic V, Patel A. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 10. februar 2015;313(6):603–15.
13. [No authors listed]. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet Lond Engl. 12. september 1998;352(9131):837–53.
14. [No authors listed]. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 12. september 1998;352(9131):854–65.
15. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT, m.fl. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 12. juni 2008;358(24):2545–59.
16. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, m.fl. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 12. juni 2008;358(24):2560–72.
17. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, m.fl. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 8. januar 2009;360(2):129–39.
18. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 9. oktober 2008;359(15):1577–89.
19. ACCORD Study Group. Nine-Year Effects of 3.7 Years of Intensive Glycemic Control on Cardiovascular Outcomes. Diabetes Care. maj 2016;39(5):701–8.
20. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, m.fl. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 9. oktober 2014;371(15):1392–406.
21. Hayward RA, Reaven PD, Emanuele NV, VADT Investigators. Follow-up of Glycemic Control and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 3. september 2015;373(10):978.
22. ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group, Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, m.fl. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med. 15. juli 2010;363(3):233–44.
23. Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, Basile J, Calles J, Cohen RM, m.fl. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet Lond Engl. 7. august 2010;376(9739):419–30.
24. Nathan DM. Some answers, more controversy, from UKPDS. United Kingdom Prospective Diabetes Study. Lancet Lond Engl. 12. september 1998;352(9131):832–3.
25. Fowler PB. The UK Prospective Diabetes Study. Lancet Lond Engl. 12. december 1998;352(9144):1933; author reply 1934.
26. Bailey CJ, Grant PJ. The UK Prospective Diabetes Study. Lancet Lond Engl. 12. december 1998;352(9144):1932; author reply 1934.
27. Kerner W. The UK Prospective Diabetes Study. Lancet Lond Engl. 12. december 1998;352(9144):1934.
28. Nathan DM. Some answers, more controversy, from UKPDS. United Kingdom Prospective Diabetes Study. Lancet Lond Engl. 12. september 1998;352(9131):832–3.
29. Evans M. The UK Prospective Diabetes Study. Lancet Lond Engl. 12. december 1998;352(9144):1932–1933; author reply 1934.
30. Good CB. The UK Prospective Diabetes Study. Lancet Lond Engl. 12. december 1998;352(9144):1933; author reply 1934.
31. de Fine Olivarius N, Andreasen AH. The UK Prospective Diabetes Study. Lancet Lond Engl. 12. december 1998;352(9144):1933; author reply 1934.
32. Control Group, Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, m.fl. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia. november 2009;52(11):2288–98.
33. Nissen SE. Setting the RECORD Straight. JAMA. 24. marts 2010;303(12):1194–5.
34. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry  Diabetes Mellitus -Evaluating  Cardiovascular Risk in New  Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes [Internet]. [henvist 27. oktober 2016]. Tilgængelig hos: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM071627.pdf