Farmakologisk behandling af type 2-diabetes i almen praksis med fokus på fremtidig tilskudsstatus for glukosesænkende lægemidler

Glukosesænkende lægemidler til behandling af type 2-diabetes omfatter stofklasserne i tabel 1. Et rationelt valg af glukosesænkende lægemidler afhænger af lægemidlets effekt, bivirkninger og pris. Prisen på glukosesænkende lægemidler varierer betydeligt mellem de forskellige stofklasser, og særligt for gruppen af GLP-1-RA er prisen høj (Tabel 2). Gennem de seneste år har anvendelsen af GLP-1-RA med generelt klausuleret tilskud været stigende og der er nu ca. 100.000 patienter i behandling, hvoraf ca. 22.000 blev opstartet i behandling i løbet af 2023. Omtrent 50% af den samlede gruppe af patienter i behandling med en GLP-1-RA med generelt klausuleret tilskud har ikke afprøvet en SGLT-2-hæmmer forud for opstart af GLP-1-RA, mens ca. 10% ikke har afprøvet nogen form for glukosesænkende behandling forud for opstart (4). På baggrund af disse forbrugsdata har Lægemiddelstyrelsen revurderet og skærpet klausulen for tilskud til GLP-1-RA, der med ikrafttrædelse pr. 25. november 2024 vil lyde:

”Patienter med type 2-diabetes, hvor SGLT-2-hæmmer ikke kan anvendes på grund af intolerance eller svært nedsat nyrefunktion, og som enten har

1. hjertekar- eller nyresygdom eller
2. mindst tre risikofaktorer for hjertekarsygdom og samtidig utilstrækkelig glykæmisk kontrol med metformin.

Alle patienter med type 2-diabetes, som ikke har tilfredsstillende glykæmisk kontrol ved behandling med alle relevante orale antidiabetika, herunder SGLT-2-hæmmer” (4).

Generelt klausuleret tilskud for GLP-1-RA vil fremadrettet udelukkende inkludere Ozempic og Rybelsus (semaglutid) uanset dosis, mens generelt klausuleret tilskud til Trulicity (dulaglutid) udelukkende gives til behandling i en dosis på 1,5 mg x 1 ugentligt. Øvrige doser (0,75 mg, 3,0 mg og 4,5 mg) af Trulicity opnår fortsat ikke generelt klausuleret tilskud, hvilket også er gældende for Victoza (liraglutid)
i alle doser. Derudover får Mounjaro (tirzepatid) ikke klausuleret tilskud.

Farmakologisk behandling af type 2-diabetes

Behandling af patienter med type 2-diabetes omfatter relevant livsstilsintervention samt farmakologisk behandling af hyperglykæmi, dyslipidæmi, hypertension og antitrombotisk behandling afhængigt af risikoprofil (2,3). Glukosesænkende behandling indledes mhp. symptomkontrol og profylakse ift. mikrovaskulære komplikationer. Derudover har visse stoffer inden for grupperne af SGLT-2-hæmmere og GLP-1-RA en dokumenteret forebyggende effekt på hjertekar- og nyrerelaterede komplikationer hos patienter med mikro- eller makrovaskulær sygdom eller relevante risikofaktorer.

DES, DSAM og Medicinrådet anbefaler, at valg af glukosesænkende behandling tilrettelægges iht. patientens risikoprofil, hvor der overordnet skelnes mellem følgende grupper (Figur 1 og Tabel 3 (2,3,5):

1. Patienter med færre end tre risikofaktorer for iskæmisk hjertekarsygdom

Metformin er førstevalget for patienter med type 2-diabetes med færre end tre risikofaktorer for iskæmisk hjertekarsygdom (Tabel 3) og samtidig fravær af manifest kardiovaskulær og nyrerelateret sygdom. SGLT-2-hæmmere, GLP-1-RA, DPP-4-hæmmere og SU er ifølge guidelines ligestillede som tillægsbehandling ved utilstrækkelig glykæmisk kontrol på metformin alene, da der ikke er fundet klinisk relevante forskelle mellem disse stofgrupper ift. hjerteeller nyrerelaterede komplikationer eller dødelighed i denne patientgruppe (2,3,5).

Den nye klausul angiver, at GLP-1-RA kan udskrives med tilskud til alle patienter med type 2-diabetes, som ikke har tilfredsstillende glykæmisk kontrol ved behandling med alle relevante orale antidiabetika herunder SGLT-2-hæmmere (Tabel 4) (4). Begrebet ’alle relevante orale antidiabetika’ specificeres dog ikke yderligere. Da metformin, DPP-4- hæmmere og SU har dokumenterede effekter på glykæmisk kontrol, en velbelyst bivirkningsprofil og en lav pris, bør disse lægemidler som udgangspunkt anses som relevante behandlingsalternativer hos denne patientgruppe. Dog med den undtagelse, at SU ikke bør anvendes til personer med høj risiko for hypoglykæmi inkl. skrøbelige individer og ældre >75 år (5). Således bør både SGLT-2-hæmmere og DPP-4-hæmmere og for mange patienter også SU (inkl. evt. kombination af disse) i princippet afprøves før opstart af GLP-1-RA.

2. Patienter med tre eller flere risikofaktorer for iskæmisk hjertekarsygdom

Metformin er også førstevalget hos patienter med type 2-diabetes og samtidig tilstedeværelse af tre eller flere risikofaktorer for iskæmisk hjertekarsygdom (Tabel 3). Hvis det individuelle behandlingsmål for HbA1c ikke opnås på monoterapi med metformin, bør der tillægges enten en SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1-RA. Begge disse stofklasser er forbundet med klinisk relevant reduceret mortalitet sammenlignet med DPP-4-hæmmer eller SU hos denne patientgruppe (5,6).

DES, DSAM og Medicinrådet sidestiller for denne patientgruppe SGLT-2-hæmmere og GLP-1-RA ift. organbeskyttende effekt (2,3,5), men i henhold til tilskudsklausulen skal GLP-1-RA kun anvendes, hvis behandling med SGLT-2 hæmmer ikke tolereres eller er kontraindiceret (Tabel 4) (4).

I tilfælde af utilstrækkelig glykæmisk kontrol kan der tillægges yderligere glukosesænkende behandling under hensyn til den mest hensigtsmæssige kombinationsbehandling (2,3). Ligesom for gruppen med færre end tre risikofaktorer bør DPP-4-hæmmere og for mange patienter også SU i princippet afprøves før opstart af GLP-1-RA.

3. Patienter med iskæmisk hjertekarsygdom, hjertesvigt eller nyresygdom

En SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA udgør i kombination med metformin førstevalgsbehandlingen hos patienter med type 2-diabetes og samtidig iskæmisk hjertekarsygdom (inkl. apopleksi og perifer arteriel insufficiens) eller nyresygdom (albuminuri >300 mg/g uanset eGFR eller albuminuri 30–300 mg/g med eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) (2,3). Hos denne patientgruppe er en SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA indiceret uafhængigt af HbA1c, da behandling med begge stofklasser er forbundet med en klinisk relevant nedsat risiko for progression af nyre- eller iskæmisk hjertekarsygdom og nedsat mortalitet (2,3,5). I henhold til tilskudsklausulen skal GLP-1-RA dog kun anvendes, hvis behandling med SGLT-2 hæmmer ikke tolereres eller er kontraindiceret (Tabel 4) (4).

For patienter med type 2-diabetes og hjertesvigt med nedsat eller bevaret left ventricular ejection fraction (LVEF) er førstevalget metformin kombineret med en SGLT-2-hæmmer, da tillæg af denne sænker mortaliteten og risiko for nye indlæggelser med hjertesvigt. En sådan effekt er ikke vist for GLP-1-RA (2,3,5), om end der for en enkelt GLP-1-RA (ugentlig semaglutid) er fundet effekt på hjertesvigtsrelaterede symptomer hos patienter med overvægt, diabetes og hjertesvigt med bevaret LVEF (7).

For alle tre patientgrupper gælder at opstart af en SGLT-2-hæmmer eller evt. en GLP-1-RA ikke bør forsinkes af optitrering af metformin (2,3,5).

I tilfælde af utilstrækkelig glykæmisk kontrol ved kombinationsbehandling kan der hos både patienter med iskæmisk hjertekarsygdom, nyresygdom og hos patienter med hjertesvigt tillægges yderligere glukosesænkende behandling med udgangspunkt i mest hensigtsmæssige kombinationsbehandling (2,3). Ligesom for de øvrige risikogrupper bør DPP-4-hæmmere og for mange patienter også SU i princippet afprøves før opstart af GLP-1-RA.

GLP-1-RA’ernes plads i behandlingsalgoritmen – særlige problemstillinger

Baseret på gældende behandlingsvejledninger og kommende tilskudsregler bør ingen patienter med type 2-diabetes startes op i en GLP-1-RA, før de har afprøvet en SGLT-2-hæmmer, medmindre der er kontraindikationer ift. sidstnævnte. Dette gælder uafhængigt af, hvilken risikogruppe patienten er i.

Overvægt

Medicinrådet vurderer, at overvægt isoleret set ikke giver anledning til prioritering af behandling med specifikke glukosesænkende stofklasser (5), og overvægt er ikke
inkluderet i Lægemiddelstyrelsens fremtidige tilskudsklausul for GLP-1-RA (4).

Kombination med SGLT-2-hæmmer

Ifølge Medicinrådet foreligger ingen betydende evidens, der understøtter yderligere organbeskyttende effekt af kombinationsbehandling med SGLT-2-hæmmere og GLP-1-RA ift. monoterapi (5). Samtidig angiver hverken DES eller DSAM specifikke anbefalinger omkring denne type kombinationsterapi (2,3). Patienter i behandling med en SGLT-2-hæmmer bør derfor afprøve tillæg af andre
glukosesænkende præparater før evt. tillæg af en GLP-1-RA uanset risikogruppe (se Tabel 2).

Højere doser af Ozempic

I henhold til produktresumeet kan Ozempic i tilfælde af behov for yderligere glukosesænkende effekt ordineres i en dosis på op til 2,0 mg/uge (8). Den yderligere reduktion i HbA1c sv.t. ca. 0,2 %-point (≈2 mmol/mol), der opnås ved behandling med Ozempic 2,0 mg/uge sammenlignet 1,0 mg/uge, må dog betegnes som ganske begrænset (9). Prisen er til gengæld dobbelt så høj, og samlet set vurderes behandling med Ozempic 2,0 mg/uge i udgangspunktet ikke at være relevant.

Rybelsus - oral semaglutid

Rybelsus skal indtages på tom mave sammen med vand i en mængde på op til maksimalt 120 ml, hvorefter der skal afventes mindst 30 minutter før indtag af yderligere væske samt føde og peroral medicin. Selv ved efterlevelse af disse betingelser er biotilgængeligheden lav sv.t. ca. 1%, og samtidig er absorptionen yderst variabel. Ved maksimal anbefalet dosis af oral semaglutid sv.t. 14 mg dagligt opnås der en eksponering (steady state-plasmakoncentration) sammenlignelig med behandling med subkutan semaglutid 0,5 mg ugentligt (10). Prisen på peroral og subkutan formulering af semaglutid er tilnærmelsesvist ens (Tabel 2). På baggrund af dette vurderes oral semaglutid som udgangspunkt at være et mindre hensigtsmæssigt alternativ sammenlignet med subkutan semaglutid.

Praktisk tilgang til behandlingsskift fra GLP-1-RA til andet lægemiddel

Den opdaterede og mere restriktive tilskudsklausul for GLP-1-RA forventes at give anledning til omlægning af glukosesænkende behandling hos et betydeligt antal patienter med type 2-diabetes, der aktuelt er i behandling med GLP-1-RA med generelt klausuleret tilskud.

Patienter kan omlægges fra en GLP-1-RA til anden glukosesænkende behandling uden udtrapning. Ny glukosesænkende behandling opstartes umiddelbart eller 1–2 uger herefter afhængigt af risikoen for hypoglykæmi, der primært er til stede ved behandling med SU (og insulin).

• For patienter uden relevant komorbiditet og færre end tre risikofaktorer for iskæmisk hjertekarsygdom vil tilskudsklausulen i princippet nødvendiggøre ophør af GLP-1-RA med generelt klausuleret tilskud. I disse tilfælde bør både SGLT-2-hæmmere og DPP-4-hæmmere og for mange patienter også SU (inkl. evt. kombination af disse) afprøves før evt. fornyet opstart af GLP-1-RA med generelt klausuleret tilskud.

• For patienter med mindst tre risikofaktorer for iskæmisk hjertekarsygdom vil tilskudsklausulen i princippet nødvendiggøre ophør af GLP-1-RA med generelt klausuleret tilskud. Hvis der er behov for
  glukosesænkende behandling, bør patienten omlægges til SGLT-2-hæmmer som tillægsbehandling til metformin, medmindre behandling med SGLT-2-hæmmer er kontraindiceret eller ikke tolereres. Ved behov for supplerende glukosesænkende behandling bør DPP-4-hæmmere og for mange patienter også SU afprøves før evt. fornyet opstart af GLP-1-RA med generelt klausuleret tilskud.

• For patienter med iskæmisk hjertekarsygdom, hjertesvigt eller nyresygdom uden aktuel behandling med SGLT-2-hæmmer vil tilskudsklausulen nødvendiggøre omlægning fra GLP-1-RA med generelt klausuleret tilskud til SGLT-2-hæmmer, medmindre denne behandling er kontraindiceret eller ikke tolereres. Evt. yderligere glukosesænkende behandling bør, ligesom for de øvrige risikogrupper, omfatte afprøvning af DPP-4-hæmmer og for mange patienter også SU før evt. fornyet opstart af GLP-1-RA med generelt klausuleret tilskud.

Referencer

1. Vinther S, Snorgaard O, Kristensen JK, et al. Farmakologisk glukosesænkende behandling af type 2-diabetes i almen praksis. Rationel Farmakoterapi. 2020;10
2. Dansk Selskab for Almen Medicin og Dansk Endokrinologisk Selskab. Farmakologisk behandling af type 2-diabetes - Fælles retningslinje fra Dansk Endokrinologisk Selskab (DES) og Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM). https://content.dsam.dk/guides/vejlednings-pdf/6225978-vejledning-fbv-t2dm---a4---25-09-23.pdf
3. Dansk Endokrinologisk Selskab. Nationale Behandlings Vejledninger: Type 2 Diabetes. https://endocrinology.dk/nbv/diabetes-melitus/behandling-og-kontrol-af-type-2-diabetes/
4. Lægemiddelstyrelsen. Afgørelse om fremtidig tilskudsstatus for lægemidler til behandling af diabetes - eksklusive insuliner. https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/nyheder/2024/de-fleste-typer-diabetesmedicin-bevarer-generelt-tilskud,-men-visse-glp-1-analoger-faar-strammere-klausul/~/media/6DF988517CC845648AC910AFF94FF613.ashx
5. Medicinrådet. Medicinrådets behandlingsvejledning vedrørende antidiabetika til type 2-diabetes. https://medicinraadet-classic.azureedge.net/media/pbrn1wmg/medicinr%C3%A5dets-behandlingsvejledning-vedr-antidiabetika-til-type-2-diabetes-version-1-1.pdf
6. Brønden A, Christensen MB, Glintborg D, et al. Effects of DPP-4 inhibitors, GLP-1 receptor agonists, SGLT-2 inhibitors and sulphonylureas on mortality, cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a network meta-analyses-driven approach. Diabet Med 2023;40:e15157
7. Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with obesity-related heart failure and type 2 diabetes. N Engl J Med 2024;390:1394–1407
8. European Medicines Agency. Produktresumé: Ozempic. https://www.ema.europa.eu/da/documents/product-information/ozempic-epar-product-information_da.pdf
9. Frías JP, Auerbach P, Bajaj HS, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 2·0 mg versus 1·0 mg in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN FORTE): a double-blind, randomised, phase 3B trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:563–574
10. European Medicines Agency. Produktresumé: Rybelsus. https://www.ema.europa.eu/da/documents/product-information/rybelsus-epar-product-information_da.pdf