Seponering af epilepsimedicin

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Af Noémi Becser Andersen -  Epilepsihospitalet i Dianalund

Epilepsi er en kronisk tilstand med gentagne epileptiske anfald, som ofte kræver langtidsbehandling med et eller flere antiepileptika (AED). Hos ca. 60-70 % af patienterne opnås fuld anfaldskontrol med medicin (1). Mindst 50 % får bivirkninger af AED både somatiske symptomer og kognitive vanskeligheder. Træthed, reduceret psykomotorisk tempo, koncentrations- og hukommelsesproblemer er de hyppigste klager, som påvirker patienternes daglige funktion med tilhørende psykosociale konsekvenser (2;3). Efter seponering af AED ses betydelig bedring i både adfærdsrelaterede og kognitive funktioner (4;5). Selvom patienterne bliver kognitivt bedre, er der ikke evidens for en væsentlig bedre livskvalitet, viser et randomiseret kontrolleret studie hos voksne (N=150) (6).

Epilepsibehandling vil være mest optimal, hvis der opnås anfaldsremission ved brug af udvalgte AED, og at seponering af disse ikke fremprovokerer recidivanfald.

Selv om der er mange fordele ved at komme ud af antiepileptisk behandling som at slippe for ubehagelige bivirkninger eller at slippe for epilepsidiagnosen, vil mange patienter hellere fortsætte med en livslang medicinsk behandling end at risikere recidivanfald, hvilket kan medføre alvorlige medicinske og psykosociale konsekvenser. Patienterne kan nemlig risikere at miste deres job, tilladelse til at køre bil eller at få mindre (frakturer, tandskade) eller en mere alvorlige skade (biluheld, arbejdsskade) (7).

Risk-benefit vurdering er derfor en væsentlig del af beslutningsprocessen før seponering af antiepileptisk behandling. Dette bør ske individuelt med hensyntagen til alle faktorer, som kan have betydning for øget anfaldsrisiko. Desuden skal der tages hensyn til de medicinske, juridiske og psykosociale konsekvenser. Patienterne og/eller de pårørende bør aktivt involveres i beslutningen efter fyldestgørende information (8-10).

Der findes ikke en evidensbaseret vejledning om seponering af behandling, men der foreligger en række undersøgelser af diverse aspekter af emnet, som vil guide os til en fagligt forsvarlig anbefaling. Her vil kun de medicinske forhold blive gennemgået.

Seponering eller ej?

Efter længerevarende anfaldsfrihed er det altid relevant at vurdere, om epileptisk behandling kan seponeres. Dette er dels for at mindske risikoen for langtidsvirkning af AED, men også for at revurdere, om der fortsat er behov for medicinsk behandling i det hele taget.

I praksis bør man gøre overvejelser over, hvornår og hvordan det er forsvarligt at seponere epileptisk behandling, hvilke risici for anfaldsrecidiv der er, og hvad konsekvenserne er for patienterne (Tabel 1). Desuden er der modstridende data, om der kan opnås tilfredsstillende anfaldskontrol ved genoptagelse af antiepileptisk behandling efter recidivanfald, eller om man risikerer, at epilepsien bliver svær at behandle.

Tabel 1. Praktiske overvejelser ved seponering af antiepileptisk behandling.

Hvornår bør seponering af AED overvejes? Hvor stor er risikoen for anfaldsrecidiv? Hvor hurtigt kan seponeringen gennemføres? Kan man opnå lige så god anfaldskontrol efter recidivanfald ved genoptagelse af antiepileptisk behandling som før seponeringen?  Hvor lang tid efter genetableret medicinsk behandling tager det at opnå anfaldskontrol igen efter recidivanfald? Er der risikofaktorer for dårlig prognose efter genoptagelse af medicinsk behandling? Hvilke psykosociale konsekvenser skal man tage hensyn til ved seponering af AED?

Hvor stor er risikoen for anfaldsrecidiv? Hvornår kan epilepsimedicin seponeres?

Af de 2/3 af patienterne, som opnår fuld anfaldskontrol ved behandling med AED, vil en mindre del få spontan remisson efter nogle år, hvor seponering af AED vil kunne gennemføres uproblematisk.

En populationsbaseret prospektiv undersøgelse har vist, at omkring 90 % af patienterne opnåede 1 års anfaldsfrihed, 86 % opnåede 3 års anfaldsfrihed og 68 % af patienterne var i remission i 5 år. Halvdelen af patienterne var fortsat anfaldsfri efter 9 år (11).

Anfaldsrisikoen i diverse studier er rapporteret mellem 12 % og 63 % med minimum follow-up på 2 år efter seponering af AED (9,12). Metodologiske og designmæssige forskelle kan formentlig forklare den store variation i resultaterne. I et randomiseret studie er der fundet tilbagefald hos 41 % 2 år efter seponering i modsætning til 22 % hos patienter under fortsat behandling (13). I et nyere studie er der rapporteret en væsentligt lavere tilbagefaldsrate (19 %), hvor inklusionskriterierne var strammet til kun at inkludere patienter i monoterapi med minimum 2 års anfaldsfrihed (6), hvor det forrige studie repræsenterede en bredere epilepsipopulation uden sortering.

Det kom frem i en kritisk gennemgang af 28 studier (> 4.500 patienter), at børnene havde større chance for 2 års anfaldsremission (61-91 %) efter medicinseponering end voksne (35-57 %) (10). I en 5 års opfølgning af 89 børn med kryptogen fokal epilepsi fandtes der ikke signifikant forskel mellem seponering af AED efter 1 års og 2 års anfaldsfrihed (14). Flere randomiserede studier af i alt 924 børn viste, at risikoen for anfaldsrecidiv hos børn var signifikant lavere ved seponering af AED efter mindst 2 eller flere års remission (15).

Risiko for anfaldsrecidiv efter seponering af AED var højest i de første 12 måneder med en relativ risiko (RR) på 25 %, og derefter faldt risikoen med tiden, viste en meta-analyse af publicerede data fra 1992 (16). Ligeledes viste en nyere undersøgelse, at anfaldsgennembrud skete hyppigst mellem 6-9 måneder efter medicinseponering, hvorefter risikoen var faldende med en halvering mellem 12 og 24 måneder (6).

Hvilke faktorer bør man tage hensyn til ved risikovurdering for recidivanfald?

Diverse faktorer som ætiologi, epilepsi og anfaldstype, alder ved epilepsidebut, sygdomsvarighed, anvendte AED og EEG-abnormiteter formodes at have indflydelse på anfaldsrisiko (Tabel 2) (10).

Tabel 2. Risikofaktorer, som kan have indflydelse på anfaldsrecidiv.

Epilepsidebut Ætiologiske faktorer Neurologisk deficit Epilepsi syndrom og anfaldstype EEG-abnormiteter Sygdomsvarighed Antal og type af AED Alder ved medicinseponering Køn Familiære dispositioner Kombination af risikofaktorer

Ved gennemgang af 28 studier har de fleste af dem vist, at børn (<10-12 år) har større chance for en vellykket medicinseponering både med en lavere risiko for recidivanfald og også med færre psykosociale komplikationer i forbindelse med anfaldet. Neurologisk udfald og mental retardering giver signifikant øget risiko for anfaldsrecidiv (9;10). Der er få studier, som har analyseret betydningen af epilepsi- og anfaldstype. Ved visse epilepsisyndromer som fx juvenil myoklon epilepsi er risikoen for anfaldsrecidiv næsten 100 % efter medicinseponering, mens der ved benign børneepilepsi med centrotemporale spikes kan forventes spontan remission hos de fleste patienter.

EEG-abnormitet har begrænset prædikativ værdi ved medicinseponering. Kun hos børn fandtes signifikant øget anfaldsrisiko ved abnormt EEG forud for seponering af AED (9;10;13). Der er dog modstridende data i litteraturen, om eksisterende EEG-forandringer har en prognostisk betydning hos voksne, selv om der er beskrevet øget risiko ved abnormt EEG (15;17). En oversigt af 14 studier viste, at EEG-forandringerne ingen indflydelse havde på prognosen (hos voksne?)(12). Der mangler undersøgelser om betydningen af EEG-optagelsens længde og EEG-forandringernes karakter (epileptiform og lavfrekvent aktivitet).

Behandlingsophør kan normalt ikke anbefales ved symptomatisk epilepsi, juvenil myoklon epilepsi (trods normalisering af EEG under behandling), Lennox-Gastaut syndrom (generaliserede anfald med start i barndommen og oftest ledsaget af mental retardering), partiel epilepsi og ved abnormt EEG hos børn. Det samme gælder ved epilepsidebut i voksen alder og for epilepsi på baggrund af neurologisk sygdom med underliggende patologi (Tabel 3)(6;9;10).

Tabel 3. Højrisikogruppe for anfaldsrecidiv ved seponering af behandling.

Epilepsidebut i voksen alder Symptomatisk epilepsi Partiel epilepsi med eller uden sekundær generalisering Neurologisk lidelse, underliggende patologi Visse epilepsisyndromer (juvenil myoklon epilepsi, Lennox-Gastaut syndrom) Abnormt EEG hos børn

Andre faktorer som fx sygdomsvarighed, de anvendte AED i mono- eller polyterapi, alder på seponeringstidspunktet, køn og anfaldstype har ikke signifikant betydning for prognosen efter medicinseponering (6).

Hvordan skal epilepsimedicin seponeres?

Der findes ikke klare retningslinjer for seponeringsmetode. Et enkelt randomiseret studie hos børn har ikke vist evidens for, at anfaldsrisikoen kan reduceres væsentligt ved at vælge at seponere medicin langsomt over 9 måneder frem for en hurtigere seponering over 6 uger (18;19). Ved litteraturgennemgang er der ikke fundet data angående seponeringsmetode hos voksne. Der findes heller ikke data om mulige komplikationer ved seponering, som fx status epilepticus, mortalitet og morbiditet (19). Der er ikke fundet evidens for, at visse AED fx barbiturater og benzodiazepiner er vanskeligere at seponere end andre AED-typer. Fenobarbital er undersøgt i et randomiseret studie hos over 1.000 patienter med seponering efter 2 års anfaldsfrihed; der fandtes ikke signifikant forskel i anfaldsrisikoen i forhold til andre AED ()20).

I praksis foretages medicinseponering langsomt over 6 måneder, også for seponering af fenobarbital og benzodiazepiner (9). Det danske referenceprogram for epilepsi anbefaler også seponering over op til 6 måneder, men foreslår at forlænge aftrapningsperioden ved seponering af barbiturater især ved længerevarende forbrug (21). Frem for AED-typen bør man tage særlig hensyn til lægemidlernes halveringstid, når man planlægger seponering. På denne baggrund anbefales det at strække aftrapning af benzodiazepiner (BZD) over måneder, afhængigt af hvor længe patienten har været i BZD-behandling (ca. 1 måned per år, patienten har brugt BZD)(22).

Dilemmaer vedrørende anfaldsrecidiv og prognose

Udover at vurdere anfaldsrisikoen bør man også vægte både medicinske og psykosociale konsekvenser af »genopstået« epilepsi. Det er et stort dilemma, om reetablering af antiepileptisk behandling pga. anfaldsrecidiv efter flere års ro i epilepsien vil kunne give sufficient anfaldskontrol. Selvom tidligere rapporter(23;24) har givet anledning til at tro på succes, er der fortsat ikke evidens for dette.

Patienterne spørger ofte i forbindelse med drøftelse af en evt. medicinseponering, om der er risiko for, at deres epilepsi bliver svært behandlelig, hvis de får behov for medicin igen. Der er argumenter i litteraturen både for(23) og imod(25) dette, og risikoen for, at epilepsien bliver medicinsk intraktabel, skal også tages i betragtning ved beslutningen.

En gennemgang af 14 udvalgte studier (1980-2003) har vist, at 80 % af patienterne, som blev trappet ud af behandlingen efter mindst 2 års anfaldsfrihed, opnåede fuld anfaldskontrol ved genoptagelse af behandling efter anfaldsrecidiv (12). Det skete inden for 1 år hos halvdelen af dem, mens det tog op til 5-12 år hos enkelte patienter. Hos de resterende 20 % var epilepsien svær at behandle, og der kunne ikke opnås anfaldskontrol inden for 12 års opfølgning trods intensiveret behandling (26).

Årsagen til, at epilepsien bliver medicinsk refraktær efter anfaldsrecidiv, er ikke kendt. Teoretisk set kunne et recidivanfald repræsentere tilbagefald af den originale epilepsi efter en længerevarende remission, men det er fortsat uklart, hvorfor det er svært at få kontrol over anfaldene igen. Man kunne forestille sig, at den originale epilepsi har været medicinsk refraktær, og en tilfældig lang remission har givet et falsk grundlag for medicinseponering.

Blandt patienter med behandlingsrefraktær epilepsi, som er kandidater for kirurgisk behandling, har 8,5 % oplevet over 5 års anfaldsremission (16). Medicinseponering kan fremkalde enkeltstående rebound anfald, som ikke vil indicere langtidsbehandling. Kriterierne for denne anfalstype er dog, at de opstår inden for 6 uger efter medicinseponering, og således er der kun en lille procent af alle recidivanfald, som falder i denne gruppe (12). Farmakaresistens kan teoretisk relateres til medicinseponering, og det kan være induceret af seponeringsprocessen, hvis epilepsien først bliver refraktær efter udtrapning af AED. Disse teoretiske overvejelser kræver yderligere belysning, før spørgsmålet kan besvares.

Konklusion

Medicinseponering bør tilbydes efter omhyggelig og individuel risk-benefit vurdering af anfaldsrecidiv og konsekvenser heraf inklusiv forventet effekt af genoptaget AED-behandling. Langtidsbivirkninger af AED især hos børn, fertile kvinder og interaktioner mellem diverse lægemidler hos ældre med andre sygdomme vil støtte beslutning om medicinseponering efter mindst 2 års anfaldsfrihed. Det er dog ikke hensigtsmæssigt at seponere behandlingen fx under graviditet. Hvis man vælger at seponere epilepsibehandling hos en kvinde i fertil alder, bør graviditeten planlægges sådan, at kvinden er medicin- og anfaldsfri i de forudgående 6 måneder.

Et enkelt recidivanfald virker normalt ikke traumatiserende for patienter. De kommer sjældent til skade, og 80 % af dem bliver anfaldsfri efter genoptaget medicinsk behandling. Der er dog fortsat 20 %, som risikerer dårlig epilepsikontrol trods livslang behandling. Desuden kan patienterne få alvorlige psykosociale konsekvenser af et anfaldsgennembrud, som kan virke stigmatiserende, holde patienterne tilbage fra fritidsaktiviteter, hæmme deres sociale samvær, men ikke mindst kan de risikere at miste deres kørekort. Kørekortproblematik spiller en central rolle i beslutningsprocessen hos patienterne og har indirekte indflydelse på, hvilket job de kan vælge og acceptere. Den nye kørekortvejledning ved neurologiske sygdomme blandt andet epilepsi vil desværre holde endnu flere patienter tilbage fra et forsøg på at seponere behandlingen (27).

Vi mangler fortsat en evidensbaseret vejledning for seponering af antiepileptisk behandling, men sammenfattende støtter de eksisterende data følgende anbefalinger:

1. Der er evidens for at vente i mindst 2 år efter anfaldsremission hos børn før seponering af AED, især hos dem med partiel epilepsi og hos dem, som har EEG-abnormiteter.
2. Der er ingen evidens for klare retningslinjer hos børn med generaliseret epilepsi, men hos dem med idiopatisk, generaliseret epilepsi kan seponering overvejes efter 1 års anfaldsfrihed.
3. Hos voksne anbefales at vente til 3-5 års anfaldsfrihed før man overvejer medicinseponering pga. væsentligt højere anfaldsrisiko end hos børn. Anbefalingen er baseret på en svag evidens (III/C), men voksne patienter har flere risikofaktorer blandt andet risiko for alvorlige psykosociale konsekvenser, som støtter en omhyggelig vurdering.
4. Der er evidens for, at kognitivt deficit forårsaget af antiepileptika forbedres efter ophør af medicinsk behandling, men det giver ikke signifikant løft i livskvaliteten.
5. Der er ingen evidens for, at langsom seponering af AED over 9 måneder vil mindske risikoen for anfaldsrecidiv hos børn, og det er slet ikke undersøgt hos voksne. Erfaring fra international klinisk praksis taler for seponering over op til 6 måneder, hvor antal og halveringstid af AED frem for AED-type bør tages i betragtning.
6. Individuel seponeringsplan bør lægges efter omhyggelig risk-benefit prognosevurdering og grundig information til patienten samt pårørende, hvor patientens ønske ikke må negligeres.
7. Visse patientgrupper, som fx ældre, kvinder i fertile alder, og mentalt retarderede kræver særbehandling, hvor belysning af mere omfattende risk-benefit data er nødvendigt.

Seponering af epilepsibehandling er ikke en hastesag. Der skal regnes med god tid til at tage alle relevante overvejelser, tid til information og tid til, at patienten vænner sig til tanken.

Efter beslutningen er taget, og patienten er både fysisk og mentalt parat, skal man vælge en tidsperiode, hvor et evt. gennembrudsanfald ikke hæmmer patientens normale livsførelse. Der anbefales fortsat opfølgning op til 2 år efter medicinseponering for at give patienten støtte samt mulighed for hurtig kontakt til faglig rådgivning og behandling, hvis nødvendigt.

Fremtidige prospektiv undersøgelser burde belyse de omtalte kontroversielle aspekter af seponeringsprocessen for at samle data til en evidensbaseret klinisk vejledning.

Referencer

1. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342: 314-9.
2. Vermeulen J, Aldenkamp AP. Cognitive side-effects of chronic antiepileptic drug treatment: a review of 25 years of research. Epilepsy Res 1995; 22: 65-95. Review.
3. Aldenkamp AP. Effects of antiepileptic drugs on cognition. Epilepsia 2001; 42 Suppl 1: 46-9.
4. Meador KJ, Loring DW, Allen ME, Zamrini EY, Moore EE, Abney OL, King DW. Comparative cognitive effects of carbamazepine and phenytoin in healthy adults. Neurology 1991; 41: 1537-40.
5. Gallassi R, Morreale A, Di Sarro R, Marra M, Lugaresi E, Baruzzi A. Cognitive effects of antiepileptic drug discontinuation. Epilepsia 1992; 33 Suppl 6: S41-4.
6. Lossius MI, Hessen E, Mowinckel P, Stavem K, Erikssen J, Gulbrandsen P, Gjerstad L. Consequences of antiepileptic drug withdrawal: A randomized double-blind study (Akershus Study). Epilepsia 2008; 49: 455-63.
7. Jacoby A, Johnson A, Chadwick D. Psychosocial outcomes of antiepileptic drug discontinuation. The Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Epilepsia 1992; 33: 1123-31.
8. Chadwick D, Taylor J, Johnson T. Outcomes after seizure recurrence in people with well-controlled epilepsy and the factors that influence it. The MRC Antiepileptic Drug Withdrawal Group. Epilepsia 1996; 37: 1043-50.
9. Britton JW. Antiepileptic drug withdrawal: literature review. Mayo Clin Proc 2002; 77: 1378-88.
10. Specchio LM, Beghi E. Should antiepileptic drugs be withdrawn in seizure-free patients? CNS Drugs 2004; 18: 201-12. Review.
11. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JW, Shorvon SD. Prognosis of epilepsy: a review and further analysis of the first nine years of the British National General Practice Study of Epilepsy, a prospective population-based study. Epilepsia 1997; 38: 31-46.
12. Schmidt D, Löscher W. Uncontrolled epilepsy following discontinuation of antiepileptic drugs in seizure-free patients: a review of current clinical experience. Acta Neurol Scand 2005; 111: 291-300.
13. Medical Research Council Antiepileptic Drug Withdrawal Study Group. Randomised study of antiepileptic drug withdrawal in patients in remission. Lancet 1991; 337: 1175-80.
14. Verrotti A, Morresi S, Basciani F, Cutarella R, Morgese G, Chiarelli F. Discontinuation of anticonvulsant therapy in children with partial epilepsy. Neurology 2000; 55: 1393-5.
15. Sirven JI, Sperling M, Wingerchuk DM. Early versus late antiepileptic drug withdrawal for people with epilepsy in remission. Cochrane Database Syst Rev  2001;  3: CD001902. Review.
16. Berg AT, Shinnar S. Relapse following discontinuation of antiepileptic drugs: a meta-analysis. Neurology 1994; 44: 601-8.
17. Callaghan N, Garrett A, Goggin T. Withdrawal of anticonvulsant drugs in patients free of seizures for two years. A prospective study. N Engl J Med 1988; 318: 942-6. Erratum in: N Engl J Med 1988; 319: 188.
18. Tennison M, Greenwood R, Lewis D, Thorn M. Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy. A comparison of a six-week and a nine-month taper period. N Engl J Med 1994; 330: 1407-10.
19. Ranganathan LN, Ramaratnam S. Rapid versus slow withdrawal of antiepileptic drugs. Cochrane Database Syst Rev 2006; 19: CD005003. Review.
20. Chadwick D. Does withdrawal of different antiepileptic drugs have different effects on seizure recurrence? Further results from the MRC Antiepileptic Drug Withdrawal Study. Brain 1999; 122: 441-8.
21. Sundhedsstyrelsen, Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering.   Referenceprogram for epilepsi. 2005.
22. Rosholm J-U, Skjelbo E. Kunsten at seponere lægemidler. Rationel Farmakoterapi 2007; Nov11.
23. Juul-Jensen P. Frequency of recurrence after discontinuance of anticonvulsant therapy in patients with epileptic seizures: a new follow-up study after 5 years. Epilepsia 1968; 9: 11-6.
24. Shinnar S, Berg AT, Moshé SL, Kang H, O'Dell C, Alemany M, Goldensohn ES, Hauser WA. Discontinuing antiepileptic drugs in children with epilepsy: a prospective study. Ann Neurol 1994; 35: 534-45.
25. Livingston S. Comprehensive management of epilepsy in infancy, childhood and adolescence. Springfield: Charles C Thomas, 1972; 11-2.
26. Matricardi M, Brinciotti M, Benedetti P. Outcome after discontinuation of antiepileptic drug therapy in children with epilepsy. Epilepsia 1989; 30: 582-9.
27. Sundhedsstyrrelsen. Vejledning om neurologiske sygdomme og kørekort. Vejledning nr. 10 335 af 30 november 2007.