Biosimilars - hvad er det?

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Af Steffen Thirstrup, IRF.

Betegnelsen »biologisk lægemiddel« betyder, at lægemidlet er produceret i et biologisk system, og at det er rettet mod et specifikt biologisk molekyle.
Biologiske lægemidler er ingen ny opfindelse ƒ{ behandling med kommercielt fremstillet insulin eller væksthormon har været tilgængelig de sidste 30-50 år. Behandling med biologiske lægemidler har imidlertid tiltrukket sig stigende interesse efter fremkomsten af især monoklonale antistoffer som fx TNFƒÑ-hæmmere. De væsentligste årsager til denne interesse er dels de nye terapeutiske muligheder, som denne type lægemidler giver, og så især deres pris.
For traditionelle (kemiske) lægemidler er markedsføring af generika ofte det, som for alvor giver konkurrence og dermed faldende priser. Hidtil er de biologiske lægemidler ikke blevet mødt med konkurrence fra generika, da det rent teknisk og administrativt ikke har været muligt at fremstille og godkende generika af biologiske lægemidler. Dette forhold er imidlertid ændret en smule, efter at EU-lovgivningen siden 2004 har åbnet mulighed for godkendelse af såkaldte biosimilars. Biosimilars er ikke traditionelle generika, men lægemidler, som er sammenlignelige med det originale biologiske lægemiddel. Mere herom senere.

Godkendelse af generika

Begrebet generika anvendes kun for identiske kopier af kemiske lægemidler. For denne type lægemidler er det muligt at eftergøre fremstillingsprocessen for det originale lægemiddel således, at resultatet bliver nøjagtigt det samme lægemiddelmolekyle. Det er lidt forenklet sagt bare et spørgsmål om organisk kemi. De efterfølgende kliniske undersøgelser, som skal dokumentere, at lægemidlets effekt og sikkerhed også er identisk med det originale, består ofte alene af bioækvivalensundersøgelser. Her dokumenteres det, at den aktive del af lægemidlet optages i såvel samme omfang som med samme hastighed som ved indtagelse af det originale produkt. Godkendelse af generika er tidligere blevet omtalt i månedsbladet (3/2006).

Godkendelse af biosimilars

Biologiske lægemidler er først og fremmest karakteriseret ved deres fremstillingsproces. Denne indbefatter en cellebank med genetisk modificerede celler (fx gærceller eller isolerede cellelinjer fra pattedyr), som udtrykker det pågældende lægemiddelmolekyle. Lægemidlet vil være et polypeptid eller oftere et protein. Afhængigt af hvilken celletype der anvendes, vil det færdige lægemiddel kunne have lidt forskellig tredimensionel struktur og især forskellige grader af glykosylering. Glykosylering er små sidekæder af sukkerstoffer, som kobles til bestemte steder af molekylet under dets intracellulære syntese. Disse processer lader sig kun vanskeligt eftergøre, som det er tilfældet ved simpel organisk kemi. Derfor vil biosimilars have samme aminosyresekvens som det originale molekyle, mens der vil kunne være mindre forskelle i tredimensionel struktur og især glykosylering, som kan påvirke virknings- og bivirkningsprofilen.
Det er derfor et krav ved godkendelsen af et biosimilart lægemiddel, at producenten kan vise, at lægemidlet har sammenlignelig tredimensionel struktur samt glykosylering. Desuden kræves dyreeksperimentelle studier til at godtgøre, at det biosimilare produkt har samme farmakologiske angrebspunkt som det originale lægemiddel (fx en bestemt receptor), og at det ikke udviser andre effekter (fx immunologiske) end det originale lægemiddel. De kliniske undersøgelser bliver også nødt til at omfatte mere end blot en undersøgelse af bioækvivalens. Her vil man ƒ{ afhængigt af hvilket lægemiddel der er tale om ƒ{ƒnofte kræve sammenlignende undersøgelser af farmakokinetik og især farmakodynamik. Længerevarende kliniske undersøgelser, som i fase 3 for det originale lægemiddel, vil sjældent komme på tale, men der vil være krav om korterevarende undersøgelser, som kan dokumentere, at det
biosimilare lægemiddel og det originale lægemiddel har sammenlignelige effekter og bivirkninger. Det skal dog bemærkes, at der dels kan være forskelle i godkendte indikationer ƒ{ƒnog
en systematisk off label use ikke er anbefalelsesværdig for denne type lægemidler ƒ{ dels er det ikke muligt at udtale sig om de mere sjældne bivirkninger eksempelvis immunogeniciteten, før det biosimilære lægemiddel har været på markedet i nogen tid.
Det fælleseuropæiske lægemiddelagenturs (EMA) videnskabelige komite for lægemidler til mennesker (CHMP) opstiller de nærmere krav til disse kliniske undersøgelser for hvert terapeutisk område og definerer grænserne for sammenlignelighed ƒ{ enten gennem offentlige guidelines eller specifik rådgivning til de enkelte firmaer.

Substitution

I Danmark har apoteket de seneste 10 år kunnet foretage automatisk generisk substitution af hovedparten af generika, medmindre lægen har angivet andet på recepten. Det fungerer fint, og kun et lille mindretal af patienterne oplever terapeutiske problemer ved disse skift.
Biosimilars er imidlertid ikke generika, og vores viden om disse lægemidlers sikkerhed er på nuværende tidspunkt begrænset. Derfor vil automatiske og især hyppige skift mellem forskellige biosimilars være uhensigtsmæssigt, hvis vi systematisk skal kunne indsamle mere viden om disse lægemidlers sikkerhed. IRF ser intet problem i, at patienter permanent skifter til et biosimilart produkt ƒ{ med samme godkendte indikation ƒ{ hvis dette eksempelvis er økonomisk mere favorabelt, men yderligere og især hyppige skift bør som udgangspunkt undgås. Ethvert skift bør dog overvejes i forhold til den enkelte patient og nøje overvåges af den behandlende læge. Desuden bør ikke kun bivirkninger, men også observerede forskelle i effekt registreres og indberettes til Lægemiddelstyrelsen, hvor produktnavn, producent og batchnummer fremgår af indberetningen. 

Hvad bringer fremtiden?

Hidtil er der i EU alene godkendt en række biosimilars indeholdende væksthormon, epoetin alfa (EPO) og filgrastim. Disse lægemidler har hidtil kun fundet en begrænset indpas i daglig klinisk praksis i Danmark. De næste års udfordring bliver fremstilling og efterfølgende mulighed for godkendelse af biosimilars til nogle af de først godkendte monoklonale antistoffer. Her tænkes eksempelvis på rituximab (MabThera ƒ{ omsætning 2009: 116 mio kr), trastuzumab (Herceptin ƒ{ 143 mio kr), infliximab (Remicade ƒ{ 305 mio kr) og etanercept (Enbrel ƒ{ 270 mio kr).