Polyfarmaci og behandlingsprioritering - Vovede eksempler - 2. del
Rationel farmakoterapi nr. 10, 2010
Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.
Af Lene Reuther i samarbejde med Jens Peter Kampmann, Hanne R. Christensen, Tage Lysbo Svendsen, Peter Vestergaard, Niels Seersholm, Jørgen Rungby.
Case 3:
77-årig kvinde med type 2 diabetes, KOL og hyperthyreose (nodøs toksisk struma).
Tendens til hævede ben og let forhøjet blodtryk, 150/90 mm Hg. Patienten er tidligere ryger.
Indlagt på grund af fald med sammenfald i columna (lavenergifraktur).
Ikke tidligere lavenergifraktur. Vægt: 80 kg.
BMD viser: T-score i ryg: -2,6 og i hofte: -1,8. HbA1c er 7,3 %. Normale thyreoidea-tal. FEV1: 1,1l.
Behandles fast med 9 præparater og 2 ved behov:
- Alendronat 70 mg ugl.
- Kalciumtilskud + D-vit (10 μg.)
- Furosemid 40 mg x 2 og Kaleorid 750 mg x 2
- Trandolapril 2 mg x 1
- Metformin 500 mg x 2 dgl.
- Thycapsol 15 mg x 1
- Budesonid 400 μg x 2
- Terbutalin p.n.
- Paracetamol 1 g x 4 og tramadol 50 mg p.n., max x 4.
Oplyser nu, at hun ikke kan tage al den medicin. Hvilke 4 præparater er de vigtigste?
Svar på case 3
Den antihypertensive behandling søges primært optimeret. furosemid, Kaleorid og trandolapril erstattes af en ACE-hæmmer i kombination med et tiaziddiuretikum, fx ramipril eller lisinopril i kombination med et diuretikum, - altså fra 6 tabletter til 2. Furosemid er uhensigstmæssigt i forhold til tiaziddiuretikum, dels pga. øget frakturrisiko (bl.a. pga. en øget calciumudskillelse i urinen) (19,20) dels pga. et uhensigstmæssigt diuresemønster.
Endvidere prioriteres behandlingen af osteoporose højt, idet en 77-årig kvinde har en 41 % risiko for symptomgivende fraktur inden for de næste 10 år, yderligere øget af diabetes (21) og hyperthyreose (22) til 67 % samt en 14 % risiko for hoftebrud i løbet af de næste 10 år, og yderligere er øget af diabetes og hyperthyreose til 32 %. Risikoen for død efter et hoftebrud i Danmark er gennemsnitlig 20 % ét år efter hoftebruddet, svarende til en betydende overdødelighed (23). For at reducere antallet af tabletter erstattes alendronat og calcium af zolendronsyre (Aclasta) 5 mg 1 gang årligt (24), som i.v. infusion i hospitalsregi. Der gives samtidig dagligt vit-D- og Ca tilskud, helst i kombinationstablet (25), og helst en dosis på minimum 800 IE (20 µg) vitamin D, der ikke er dyrere end en dosis på 400 IE (10 µg) vitamin D.
For yderligere at reducere antallet af tabletter seponeres Thycapsol, og radiojodbehandling, der også er indiceret på indikationen nodøs toksisk struma, forsøges. Da patientens diabetes ikke er optimalt reguleret, fortsættes med metformin 500 mg x 2, hvor dosis ved behov kan øges, såfremt patientens nyrefunktion er normal, også på trods af alder.
Med mindre der er hyppige exacerbationer (mere end 2 om året), kan budenosid seponeres, og erstattes med en langtidsvirkende β2-agonist, eller Spiriva (tiotropium), hvis det virker symptomatisk. Ellers bør denne behandling også seponeres.
Ved behov for smertestillende behandling tilbydes patienten i første omgang tbl. paracetamol 500 mg max 1 g x 4. Ved behov for yderligere analgetika er det mest hensigtsmæssigt at supplere med morfin/tramadol i små doser (26).
Endelig medicinstatus, med prioritering af 4 præparater, bliver således:
- Antihypertensiva (ramipril eller lisinopril, evt. i kombination med et diuretikum)
- Ca- og vitamin-D-tilskud (f.eks. 1 Unikalk Forte [19 µg vitamin D og 400 mg calcium] eller 2 Unikalk Silver [i alt 20 µg vitamin D og 800 mg calcium] dagligt. Ved anvendelse af førstnævnte vil kost calcium supplere resten (fx giver 1 glas mælk ca. 200 mg calcium).
- 1 årlig injektion med zolendronsyre for osteoporose
- Tbl. metformin, 500 mg x 2
Alternativt kan gives:
- Kolos (Håndkøb, 30 mikrogam vitamin D og 360 mg calcium?) som 1. valg eller
- Mega-D3 (35 mikrogram D-vitamin, ingen kalk)
- Som ultimo refugium kan gives injektion Kalciferol-olie (vitamin D2), der dog absorberes dårligere end tabletter. Kalciferololien kan indtages peroralt i stedet for at blive injiceret.
Endeligt kan der alternativt gives D-dråber, der almindeligvis anvendes til børn.
Case 4:
65-årig mand med diabetes og tidligere apoplexi uden sequelae.
For år tilbage gastroskopiverificerede erosioner i ventrikelslimhinden.
Har lettere artrosesmerter fra begge knæ. Møder til rutinekontrol af BS og BT.
Synes, at han tager for meget medicin og vil gerne kunne ophøre med noget af det.
HgbA1c: 7,1 %; Faste-BS: 8 mmol/l; BT: 140/85 mmHg; Se-kolesterol: 6,2 mmol/l
Patienten er i behandling med 8 præparater fast (12 tabletter daglig) og 1 ved behov i form af:
- Simvastatin 40 mg dgl.
- Dipyridamol (Persantin R) 200 mg x 2 dgl.
- Metformin 1 gram x 3 dgl.og glimepirid 2 mg x 1 dgl.
- Ramipril 2½ mg x 1 dgl.
- Acetylsalicylsyre 75 mg x 1 dgl.
- Pantoprazol 40 mg x 1 dgl
- Tramadol 50 mg x 2 dgl. og diclofenac 75 mg p.n.
Hvilken medicin skal seponeres? (Patienten vil ikke undvære tramadol).
Svar på case 4
Patienten er allerede i behandling med 8 lægemidler fast (12 tabletter) og 1 ved behov, og det vurderes efter længere samtale, at patienten højest kan overkomme at tage 4 lægemidler.
Pga. tidligere apopleksi og diabetes prioriteres den antihypertensive behandling højest, og søges optimeret (mål-blodtryk 130/80) med dosisøgning af ramipril eller skift til lisinopril i ækvieffektiv dosis, da begge kan doseres x 1 dgl. Alternativt, en kombination af ACE-hæmmer og et diuretikum.
Patienten vil ikke undvære tramadol, og det vælges derfor at fortsætte behandlingen med tbl. tramadol, 50 mg x 2 samt tbl. tramadol 50 mg p.n., max. x 2., evt. som depotpræparat.
Da patientens diabetes ikke er velreguleret på maksimaldosis af metformin og moderat dosis glimipirid, kan det forventes, at patienten vil få symptomer på hyperglykæmi, hvis den antidiabetiske behandling reduceres. Derfor prioriteres en optimering af den antidiabetiske behandling med en kombination af metformin og en DDP-IV-hæmmer peroralt (Galvus, Januvia el. Onglyza) 1 x 2 dgl., og dermed reduceres antallet af tabletter samt doseringshyppigheden af den antidiabetiske behandling fra x 3 dgl. til x 2 dgl.
Da patienten opfylder indikationen for både antitrombotisk behandling og lipidregulerende behandling, men kun kan overkomme at tage 4 lægemidler, må der vælges mellem disse to behandlingsmodaliteter.
Den antitrombotiske behandling vurderes her mest effektiv (se Tabel1) mht. forebyggelse af endnu en apopleksi, hvorfor denne behandlingsmodalitet vælges frem for den lipidregulerende behandling.
Da patienten tidligere har haft gastroskopiverificerede erosioner i ventrikelslimhinden, seponeres ASA. Af samme årsag seponeres NSAID behandlingen (diclofenac). Da patienten aktuelt ikke har gastrointestinale gener, og da ASA seponeres, seponeres samtidig PPI (Pantoprazol) behandlingen.
Da antitrombotisk behandling er prioriteret frem for lipidregulerende behandling, og da patienten ikke skal have ASA, vælges behandling med tbl. clopidogrel 75 mg med samtidig seponering af dipyridamol (Persantin R) (27).
Hvis patienten senere kan motiveres for lipidregulerende behandling prioriteres denne herefter fortsat som sekundær profylakse. Da behandlingsmålet for denne patient er et serum-kolesterol under 4.5 mmol/l og jvf. ovenstående, bør der skiftes til et andet statin i højere dosis.
Endelig medicinstatus, hvor antallet af præparater er reduceret fra 8 til 4, bliver således:
- Antihypertensiva (ramipril eller lisinopril, evt. i kombination med et diuretikum)
- Kombinationen af metformin og en DDP-IV-hæmmer peroralt 1 x 2 dgl.,
- Tbl. clopidogrel, 75 mg x 1 dgl.
- Tbl. tramadol, 50 mg x 2 samt tbl. tramadol 50 mg p.n., max. x 2., evt. som depotpræparat.
Konklusion
I de anførte cases er der forsøgt en prioritering af behandlinger. Prioritering betyder i praksis at vælge fra (vælge til kan alle!). Det kan være svært, men er af hensyn til patient-compliance ofte nødvendigt.
Vi har ikke de studier og svar, vi gerne ville have, for at kunne prioritere optimalt mht. behandling af den enkelte patient, men vi har forsøgt at gøre behandlingsprioritering mere gennemskuelig og måske legal? Vi ved så lidt men har gjort, det bedste vi kunne!
Forslag til forbedringer, rettelser og bemærkninger, venlige såvel som onde, modtages gerne.
Tabel 1. med angivelse af forskellige terapigruppers effekt (NNT).
|
Effektmål/hændelse |
Effekt af anti hypertensiva |
Effekt af lipid regulerende midler (højrisiko patienter) |
Effekt af lipid regulerende midler (middelrisiko patienter) |
Effekt af antitrombotisk behandling v. tidligere AMI |
Effekt af antitrombotisk behandling v. tidligere apopleksi |
|
Apopleksi (total stroke) |
77/4,7 år |
71/5 år |
250/4,1 år |
200/2 år |
40/3 år |
|
Kardio vaskulær død |
125/4,7 år |
67/5 år |
Ikke analyseret |
71/2 år |
59/3 år |
|
Koronar hjertesyg dom |
142/4,7 år |
47/5 år |
82/4,1 år |
55/2 år |
166/3 år |
|
Total mortalitet |
111/4,7 år |
56/5 år |
172/4,1 år |
83/2 år |
66/3 år |
NNT (number needed to treat) er antallet af patienter, der skal behandles i observationstiden for at forebygge én hændelse.
Tallene er middelværdier i 17 kontrollerede studier (RCT) med en gennemsnitlig observationstid på 4.7 år, omfattende 47.653 hypertensive patienter, hvor indgangsblodtryk og alder er meget forskellig. Der er ikke lavet differentieret opgørelse på patienter med høj hhv. lav risiko for hændelse, men vælges en gruppe af patienter med en høj risikoprofil er NNT naturligvis mindre 28).
Tallene stammer fra HPS studiet (Heart protection study) (29) med en gennemsnitlig observationstid på 5 år omfattende ca. 20.000 højrisikopatienter (tidligere kardiovaskulær sygdom eller diabetes).
Tallene stammer fra en metaanalyse med 10 kontrollerede studier (30) med en gennemsnitlig observationstid på 4.1 år, omfattende ca. 70.000 patienter med risikofaktorer, men uden tidligere kardiovaskulær sygdom.
Tallene stammer fra en metaanalyse (31) med en gennemsnitlig observationstid i gruppen med tidligere akut myokardieinfarkt (AMI) på 2 år; for patienter med tidligere apopleksi 3 år.
Da der er stor forskel i NNT afhængig af, om patienterne tidligere har haft AMI eller apopleksi som inklusionskriterium, er de inddelt i 2 grupper i figur 1.
Faktaboks med angivelse af forskellige thrombocytfunktionshæmmende midlers anvendelse:
|
Referencer
1. Vik SA, Maxwell CJ, Hogan DB. Measurement, correlates, and health outcomes of medication adherence among seniors. Ann Pharmacother 2004;38:303-12.
2. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001;23:1296-310.
3. DSAM. Kliniks vejledning. Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis. 3. udgave. Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis. En klinisk vejledning, DSAM 2007. 3. udgave.
4. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134-41.
5. Belch J, MacCuish A, Campbell I et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840.
6. Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Endokrinologisk Selskabs DCS vejledning 2008 nr. 2 vedr. diabetes og hjertesygdom. Diabetes og hjertesygdom. DCS vejledning 2008. Nr.2
7. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.
8. Del Prato S. Megatrials in type 2 diabetes. From excitement to frustration? Diabetologia. 2009 Jul;52(7):1219-1226.
9. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. engl. J. Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-2559.
10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-2572.
11. Bredesen H, Lous J. Rygeafvænning. Specielt med henblik på den primære sundhedstjeneste? Ugeskr Læger 2009;171(9):683.
12. Tønnesen P. Anvendelse af farmaka til rygeafvænning. IRF, nr. 2, 2009.
13. Antithrombotic Trialists` Collaboration. Collaborative meta-analysis of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. ESPS-2. BMJ 2002;324:71-86.
14. The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin: randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73.
15. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) Lancet 1996;348:1329-39.
16. Diener HC et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients. MATCH. Lancet 2004;364:331-37.
17. Sacco R.L. et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. New Engl J Med. 2008;359:1238-51.
18. Sundhedsstyrelsens ”Vejledning om ordination af afhængighedsskabende lægemidler og om substitutionsbehandling af personer med opioidafhængighed af 8. juni 2007”.
19. L. Rejnmark, P. Vestergaard, and L. Mosekilde. Reduced fracture risk in users of thiazide diuretics. Calcif.Tissue Int. 2005;76:167-175, 2005.
20. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk in patients treated with loop diuretics. Journal of Internal Medicine. 2006;259:117-124.
21. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes-a meta-analysis. Osteoporos Int. 2007;18:427-444.
22. Vestergaard P, Mosekilde L . Hyperthyroidism, Bone Mineral, and Fracture Risk- a meta-analysis. Thyroid. 2003;13:585-93
23. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Increased mortality in patients with a hip fracture-effect of pre-morbid conditions and post-fracture complications. Osteoporosis Int 2007;18:1583-93.
24. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, Cosman F, Lakatos P, Leung PC, Man Z, Mautalen C, Mesenbrink P, Hu H, Caminis J, Tong K, Rosario-Jansen T, Krasnow J, Hue TF, Sellmeyer D, Eriksen EF, Cummings SR . Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356:1809-182.
25. Tang BM, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. The Lancet. 2007;370:657-666.
26. Vejledning til udredning og behandling af osteoporose. Dansk Knoglemedicinsk Selskab 2009.
27. Referenceprogram for behandling af patienter med apopleksi. Dansk Selskab for Apopleksi. 2009.
28. Meta analyse i "Clinical trials in cardivascular disease".af Julie E Burning ,JoAnn E. Manson og Paul M. Ridker 1999.side341 59. W. B. Saunders Company.
29. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R: MRC/BHF heart protection study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2003;361:2005-2016.
30. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338;b2376.
31. En metaanalyse i Antitrombotic Triallists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;32:71-86.
Interessekonflikter
Lene Reuther: Ingen
Jens Peter Kampmann: Har undervist i Lif.
Hanne R. Christensen: Har undervist i Lif. Holder foredrag om rationel farmakoterapi for forskellige lægemiddelvirksomheder.
Tage Lysbo Svendsen: Har undervist og rådgivet for Astrazeneca, Boehringer-Ingelheim, MSD, Berlin Chemie, Bristol Meyer Smith, Servier, Nycomed og Sanofi-Aventis. Har været National Koordinator på ONTARGET studiet samt redaktør for Hypertensionsnyt (Boehringer-Ingelheim).
Peter Vestergaard: Foredrag for Sanofi-Aventis og Bayer. Studie om morfika og risiko for knoglebrud og fald, Norpharma. Leveret data om hyppighed af hoftebrud, Novartis.
Niels Seersholm: Medlem af advisory board for GSK og Nycomed. Foredrag for GSK, Astra-Zeneca, Nycomed og Schering Plough.
Jørgen Rungby: Konsulent for Sanofi-aventis, NovoNordisk, BMSAstra Zeneca, Eli Lilly, MSD.