Rationel behandling med biologiske TNF-hæmmere

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Af Klaus Bendtzen­

­ Institut for Inflammationsforskning (IIR), Rigshospitalet.

Antistoffer produceret ved rekombinant DNA-teknologi og rettet mod cytokinet tumornekrotiserende faktor-alfa (TNF) udgør den første klasse af biologiske lægemidler, som er registreret til behandling af en række kroniske betændelsessygdomme bl.a. reumatoid artritis, ankyloserende spondylitis, juvenil idiopatisk artritis, psoriasis, Crohns sygdom, colitis ulcerosa og inflammatoriske øjensygdomme.

Effekten af denne gruppe biofarmaka har været så dramatisk og antallet af patienter, som bedres af behandlingen, så høj, at gruppen nu udgør den største udgiftspost i det danske medicinbudget. Klassen omfatter ultimo 2010:

• humant/murint anti-TNF-antistof Remicade (infliximab)
• humane anti-TNF-antistoffer
  Humira (adalimumab) og Simponi (golimumab)
• humant antistof-TNF-receptorkonstruktion Enbrel (etanercept)
• monoklonalt antistof-Fab-fragment Cimzia (certolizumab pegol) 

- og nye antistoffer er på vej.

Desværre er det langt fra alle patienter, som har glæde af disse nye lægemidler.

Det er vist, at kun 1/3 til 1/2 af alle patienter med gigt- og tarmsygdomme har vedvarende effekt af TNF-hæmmere. Ca. 1/3 har indledningsvis god effekt, men mister den siden på trods af intensivering af behandlingen, og ca. 1/3 har fra begyndelsen ingen eller ringe effekt (primære non-responders).

Der er aktuelt ikke enighed om håndtering af patienter med svigt af biologiske TNF-hæmmere. Behandlerne kan vælge at se tiden an, øge dosis, skifte til en anden TNF-hæmmer ƒ{ eller skifte til et ikke-TNF-fokuseret behandlingsprincip.

Denne trial-and-error fremgangsmåde er ikke rationel, og der er derfor behov for at forbedre strategien for håndteringen af disse patienter samt belyse de forhold, som fører til behandlingssvigt hos den enkelte.

Problemer med biotilgængelighed, farmakokinetik og immunogenicitet

Det er ikke overraskende, at subkutan administration af relativt højmolekylære proteiner giver betydelige variationer i biotilgængelighed. Ej heller at den repetitive, ofte subkutane administration af TNF-hæmmere kan give anledning til antistofdannelse. Dette vil, uanset om antistofferne neutraliserer medicinens biologiske effekt eller ej, mindske biotilgængeligheden på grund af udfældning af immunkomplekser på injektionsstedet.

Anti-medikament antistoffer vil også mindske vævstilgængeligheden, såfremt TNF-hæmmerne udfældes som immunkomplekser i blodbane og milt. De fleste anti-medikament antistoffer vil endvidere neutralisere disse biofarmakas binding til TNF og dermed direkte blokere stoffernes biologiske effekt.

Der er i Danmark indledt et landsdækkende multicenterstudie, som skal afprøve, om behandlingen af Crohn-patienter med svigt af biologiske TNF-hæmmere kan optimeres ved brug af algoritmen vist i Boks 1.

Boks 1. Algoritme valideret i et klinisk randomiseret multicenterstudie af danske Morbus Crohn patienter med svigt af Remicade-behandling.

	Medikament-induceret anti-TNF aktivitet i blodet
Anti-medikament antistof i blodet	LAV	HØJ
NEJ	Biotilgængelighed? - compliance, injektionsteknik - hæmmet absorption til blod     Handling: Intensiver behandlingen med aktuelle TNF-hæmmer	Farmakodynamisk problem? - TNF er ikke en patogen faktor     Handling: Overvej diagnose (symptomatologi ikke betinget af inflammation) Skift til behandling med ikke-TNF-hæmmer
JA	Biotilgængelighed? - lokal immunkompleksdannelse     Farmakokinetisk problem? - immunkompleksdannelse - neutraliserende anti-medikament antistof Handling: Skift til anden TNF-hæmmer	Sjældent forekommende! Ikke-neutraliserende antistof? Lavaffinitet anti-medikament antistof? Handling: Gentag test for neutraliserende anti-medikament antistof

Monitorering af TNF-hæmmeres biotilgængelighed, farmakokinetik og immunogenicitet

De hyppigst anvendte metoder til kvantitering af biofarmaka er baseret på ELISA-teknik. Desværre findes både falsk positive og falsk negative resultater.

Radioimmunassays (RIA), hvor medikamenternes TNF-bindingsfunktion kan kvantiteres, ser ud til at afhjælpe en del af disse problemer. Det samme kan nyere cellebaserede testmetoder, som anvender reporter-gen-teknologi. De cellebaserede metoder kan også måle de funktionelle konsekvenser af antistofudvikling, dvs. om antistof i en given patient neutraliserer den anvendte TNF-hæmmer.

Patientvariationer i biotilgængelighed og farmakokinetik

Flere undersøgelser har dokumenteret betydelige forskelle i TNF-hæmmeres biotilgængelighed/farmakokinetik hos patienter med både gigt- og tarmsygdomme

Fig. 1 viser individvariationerne hos patienter med reumatoid artritis behandlet med Remicade i standarddosering. Da dette biofarmakon administreres intravenøst, er biotilgængeligheden 100 % og bidrager således ikke til de viste forskelle. Det er derfor her alene forbrug/nedbrydning af medikamentet, som varierer voldsomt fra patient til patient

I de tilfælde, hvor en TNF-hæmmer administreres subkutant, må individvariationerne forventes at blive yderligere forøget. Da disse medikamenter ofte selvadministreres, kan manglende compliance, forskelle i opbevaring og håndtering samt i injek¬tionsteknik bidrage yderligere, endog til intraindividuelle variationer

Andre variable er:

• Absorption fra injektionssted til blod.
• Lokal nedbrydning.
• Immunkompleksdannelse forårsaget af antistoffer.

Nogle patienter vil have gavn af doser over det generelt anbefalede, mens andre formentlig vil kunne nøjes med mindre doser (Fig. 1). Hvilke patienter, der har behov for hvad, kan ikke afgøres alene ud fra en klinisk vurdering. Det kræver viden om koncentration af aktivt lægemiddel i blodet eventuelt suppleret med måling af antistoffer mod lægemidlet (se Boks 1).

Et eksempel illustrerer dette:
Som anført har ca. 1/3 af patienter med reumatoid artritis eller Morbus Crohn ingen eller ringe umiddelbar effekt af anti-TNF-terapi. Dette leder ofte til forsøg med øget behandlingsintensitet. Nogle patienter reagerer positivt på dette, men mange gør ikke, og efter nogen tids intensiveret behandling må patient og læge se i øjnene, at der må skiftes til anden behandling.
Hvis blod fra disse patienter var blevet testet for medikamentniveau eller bedre for anti-TNF-aktivitet, ville en betragtelig del af patienterne udvise høj TNF-inhibitorisk aktivitet.
Det er ikke sandsynligt, at denne undergruppe har gavn af intensiveret terapi, men disse patienter vil heller ikke have gavn af skift til et andet anti-TNF-biofarmakon, da de allerede har rigelig anti-TNF-aktivitet i blodet. De bør derfor skiftes til en anden terapiform.

Patientvariationer i immunogenicitet (induktion af anti-medikament antistof)
Biofarmakas immunogenicitet, det vil sige »evnen« til at aktivere immunsystemet, er et generelt problem ved brug af biologiske lægemidler. Det gælder også TNF-hæmmere som Remicade og Humira, som det er dokumenteret hos patienter med inflammatoriske gigt- og tarmsygdomme.

I et dansk-svensk studie, hvor gigtpatienter blev behandlet med Remicade, udviklede nogle patienter antistoffer allerede efter 2 infusioner. Med yderligere infusioner immuniseredes flere patienter, og 44 % var antistof-positive efter 6 måneder. Med fremkomsten af antistoffer forsvandt lægemidlet fra cirkulationen, og der fandtes en højsignifikant sammenhæng mellem antistof-positivitet og senere behandlingssvigt ƒ{ og bivirkninger.

Boks 2. Nøglebudskaber

Immunfarmakologisk monitorering af anti-TNF-behandling giver evidens for værdien af øget behandlingsintensitet resp. terapiskift hos patienter uden klinisk effekt. Immunfarmakologisk monitorering kan pege på patienter, som er i risiko for senere behandlingssvigt. Viden om begyndende antistofdannelse kan forhindre fortsat immunisering og deraf følgende bivirkninger. Denne viden kan også forhindre unødig behandling af patienter i remission. Immunfarmakologisk evidens vil sandsynligvis bidrage til at nedsætte medicinudgifterne, og optimeret terapi vil mindske samfundsudgifter i forbindelse med arbejdsudygtighed og invaliditet.

 

Figur 1. Forskelle i farmakokinetik hos patienter behandlet med biologisk TNFhæmmer. Remicade-betinget TNF-bindende kapacitet i blodet. Målinger er udført med RIA 6 uger efter behandlingsstart hos patienter med reumatoid artritis.

Terapeutiske og økonomiske perspektiver

Rationel langtidsbehandling med proteinbaserede farmaka kræver ikke blot indsigt i lægemidlernes optagelse og omsætning, men også viden om patientens immunologiske reaktion på behandlingen.

Det er vist i flere undersøgelser, at insufficiente cirkulerende niveauer af TNF-hæmmere og forekomsten af antistoffer mod TNF-hæmmere er stærkt associeret til senere behandlingssvigt.

Det er også vist, at gigtpatienter med antistoffer mod TNF-hæmmer har bedre klinisk respons på skift til en anden TNF-hæmmer. Dette påpeger endnu en klinisk værdi af antistof-monitorering, og det understøtter formodningen om, at TNF ikke er et ra¬tionelt mål for behandling hos visse gigtpatienter med primær nonrespons.

Ud fra relativt få analyser af såvel stof- som antistofniveauer kan man altså på et tidligt tidspunkt få evidens for, om en ikke-responderende patient er underbehandlet, eller om TNF-hæmning overhovedet er en brugbar terapiform.

Man vil sandsynligvis også kunne udpege en del af de patienter, der senere oplever behandlingssvigt. Klinisk dokumentation herfor mangler, men foreløbige undersøgelser bekræfter muligheden. Måneders unødvendig/bekostelig terapi vil derved kunne forhindres, og risikoen for blivende organskader vil kunne limiteres. Viden om begyndende antistofdannelse kan også forhindre, at man fortsætter immuniseringen af en allerede sensibiliseret patient med deraf følgende risiko for alvorlige bivirkninger.

Der er nu fra flere sider sat fokus på disse forhold, idet der både fra en medicinsk og en økonomisk synsvinkel er et påtrængende behov for at kende til biofarmakas »skæbne« i den enkelte patient. En vigtig forudsætning for dette er longitudinelle kliniske studier, herunder sammenlignende studier af forskellige testsystemers anvendelighed. Flere sådanne studier er undervejs, også i Danmark.

Referencer

1. Van Assche G, Vermeire S, Rutgeerts P. Infliximab therapy for patients with inflammatory bowel disease: 10 years on. Eur J Pharmacol. 2009
2. Taylor PC. Pharmacology of TNF blockade in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases. Curr Opin Pharmacol. 2010;10:308-315.
3. Hashkes PJ, Uziel Y, Laxer RM. The safety profile of biologic therapies for juvenile idiopathic arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:561-571.
4. Baraliakos X, Braun J. Anti-TNF-alpha therapy with infliximab in spondyloarthritides. Expert Rev Clin Immunol. 2010;6:9-19.
5. Olivieri I, D'Angelo S, Palazzi C, Lubrano E, Leccese P. Emerging drugs for psoriatic arthritis. Expert Opin Emerg Drugs. 2010;15:399-414.
6. Neri P, Lettieri M, Fortuna C, Zucchi M, Manoni M, Celani S, Giovannini A. Adalimumab (humira) in ophthalmology: a review of the literature. Middle East Afr J Ophthalmol. 2010;17:290-296.
7. Lægemiddelstyrelsen. www.medstat.dk / 6. nov. 2008
8. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, Martin Mola E, Pavelka K, Sany J, Settas L, Wajdula J, Pedersen R, Fatenejad S, Sanda M. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675-681.
9. Strand V, Kimberly R, Isaacs JD. Biologic therapies in rheumatology: lessons learned, future directions. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:75-92.
10. Allez M, Karmiris K, Louis E, Van Assche G, Ben-Horin S, Klein A, Van der Woude J, Baert F, Eliakim R, Katsanos K, Brynskov J, Steinwurz F, Danese S, Vermeire S, Teillaud J-L, Lémann M, Chowers Y. Report of the ECCO pathogenesis workshop on anti-TNF therapy failures in inflammatory bowel diseases: Definitions, frequency and pharmacological aspects. J Crohn's Colitis. 2010;4:355-366.
11. Gordon KB, Gandhi M. Strategies for treatment with anti-tumor necrosis factor agents in psoriasis: maintaining efficacy and safety for the long haul. Arch Dermatol. 2010;146:186-188.
12. Bendtzen K. Problemer ved klinisk brug af rekombinante proteiner (leder). Ugeskr Laeger. 2003;165:4625-4625.
13. Cassinotti A, Travis S. Incidence and clinical significance of immunogenicity to infliximab in Crohn's disease: A critical systematic review. Inflamm Bowel Dis. 2009;15:1264-1275.
14. Bendtzen K, Ainsworth M, Steenholdt C, Thomsen OO, Brynskov J. Individual medicine in inflammatory bowel disease: monitoring bioavailability, pharmacokinetics and immunogenicity of anti-tumour necrosis factor-alpha antibodies. Scand J Gastroenterol. 2009;44:774-781.
15. Aikawa NE, JF dC, Silva CAA, Bonfa E. Immunogenicity of anti-TNF-alpha agents in autoimmune diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2010;38:82-89.
16. Wang J, Lozier J, Johnson G, Kirshner S, Verthelyi D, Pariser A, Shores E, Rosenberg A. Neutralizing antibodies to therapeutic enzymes: considerations for testing, prevention and treatment. Nat Biotechnol. 2008;26:901-908.
17. European Medicines Agency (EMEA). Guideline on the clinical investigation of the pharmacokinetics of therapeutic proteins (www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/8924904enfin.pdf / 24. jan. 2007). 2007;1-11.
18. European Medicines Agency (EMEA). Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003946.pdf). 2007;1-18.
19. Bendtzen K. Editorial: Is there a need for immunopharmacological guidance of anti-TNF therapies? Arthritis Rheum. 2011;63:867-870.
20. Steenholdt C, Ainsworth M, Thomsen O, Brynskov J, Bendtzen K. Monitorering af tumornekrosefaktor alfa-hæmmeres biotilgængelighed, farmakokinetik og immunogenicitet. Ugeskr Laeger. 2010;172:44-47.
21. Hennig C, Rink L, Fagin U, Jabs WJ, Kirchner H. The influence of naturally occurring heterophilic anti-immunoglobulin antibodies on direct measurement of serum proteins using sandwich ELISAs. J Immunol Methods. 2000;235:71-80.
22. Bendtzen K. Immunogenicity of anti-TNF antibodies. In: van de Weert M, Møller EH, editors. Vol. VIII. Immunogenicity of biopharmaceuticals. New York: Springer; 2008. p. 189-203.
23. Svenson M, Geborek P, Saxne T, Bendtzen K. Monitoring patients treated with anti-TNF-alpha biopharmaceuticals - assessing serum infliximab and anti-infliximab antibodies. Rheumatology. 2007;46:1828-1834.
24. Lallemand C, Meritet J-F, Blanchard B, Lebon P, Tovey MG. One-step assay for quantification of neutralizing antibodies to biopharmaceuticals. J Immunol Methods. 2010;356:18-28.
25. Wolbink GJ, Voskuyl AE, Lems WF, de Groot E, Nurmohamed MT, Tak PP, Dijkmans BA, Aarden L. Relationship between serum trough infliximab levels, pretreatment C reactive protein levels, and clinical response to infliximab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2005;64:704-707.
26. Bendtzen K, Geborek P, Svenson M, Larsson L, Kapetanovic MC, Saxne T. Individualized monitoring of drug bioavailability and immunogenicity in rheumatoid arthritis patients treated with the tumor necrosis factor alpha inhibitor Infliximab. Arthritis Rheum. 2006;54:3782-3789.
27. Ainsworth MA, Bendtzen K, Brynskov J. Tumor necrosis factor-alpha binding capacity and anti-infliximab antibodies measured by fluid-phase radioimmunoassays as predictors of clinical efficacy of infliximab in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2008;103:944-948.
28. Radstake TRDJ, Svenson M, Eijsbouts AM, van den Hoogen FHJ, Enevold C, van Riel PLCM, Bendtzen K. Formation of antibodies against infliximab and adalimumab strongly correlates with functional drug levels and clinical responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68:1739-1745.
29. Baert F, Noman M, Vermeire S, Van Assche G, G DH, Carbonez A, Rutgeerts P. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease. N Engl J Med. 2003;348:601-608.
30. Wolbink GJ, Vis M, Lems W, Voskuyl AE, de Groot E, Nurmohamed MT, Stapel S, Tak PP, Aarden L, Dijkmans B. Development of antiinfliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:711-715.
31. Arends S, Lebbink HR, Spoorenberg A, Bungener LB, Roozendaal C, van der Veer E, Houtman PM, Griep EN, Limburg PC, Kallenberg CG, Wolbink GJ, Brouwer E. The formation of autoantibodies and antibodies to TNF-alpha blocking agents in relation to clinical response in patients with ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol. 2010
32. Jamnitski A, Bartelds GM, Nurmohamed MT, van Schouwenburg PA, van Schaardenburg D, Stapel SO, Dijkmans BA, Aarden L, Wolbink GJ. The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept. Ann Rheum Dis. 2010;70:284-288.
33. Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, Stapel SO, Lems WF, Aarden L, Dijkmans BA, Tak PP, Wolbink GJ. Anti-infliximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab switchers and anti-TNF naive patients: a cohort study. Ann Rheum Dis. 2010;69:817-821.

Interessekonflikter
 Klaus Bendtzen har stiftet og har aktier I Biomonitor A/S, som udvikler testmetoder og yder klinisk service ifm. biologisk behandling
 Har holdt foredrag sponsoreret af Wyeth/Pfizer, Roche og Bristol-Meyers Squibb.