Artritis urica og almen praksis

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Vær opmærksom på, at der er udgivet et nyt månedsblad om diagnostik og behandling af artritis urica. Det nye månedsblad ligger her.

 

• Kasper Søltoft Larsen­ & Hanne M. Lindegaard: Institut for Sundhedstjeneste forskning, Klinisk Farmakologi, Syddansk Universitet, Odense

Artritis urica er den hyppigste inflammatoriske ledsygdom blandt mænd og postmenopausale kvinder. Artritis urica er tidligere angivet at forekomme hos 1-2% af befolkningen, men en nyere opgørelse fra 2007 viser, at prævalensen ligger på 3-4% [1, 2]. Knap en procent af den danske befolkning er i behandling med uratsænkende lægemidler [3]. Ætiologien og patogenesen er grundigt klarlagt og den primære årsag er hyperurikæmi på bagrund af nedsat renal udskillelse. Der eksisterer gode, velafprøvede og relativt sikre behandlingsmuligheder, men trods dette, er patienter med artritis urica ofte underbehandlede. Allopurinol er det foretrukne uratsænkende lægemiddel. Men mindre end 50% af patienterne opnår sufficient respons (behandlingsmål serum-urat < 0,36 mmol/l) [4], og den ventede anfaldskontrol udebliver.

Det er vigtigt, at understrege for såvel patienter som behandlere, at artritis urica er en kronisk sygdom, der principielt kræver livslang behandling med uratsænkende lægemidler. Vi skal væk fra tankegangen om artritis urica som en stigmatiserende sygdom, der rammer overvægtige drikfældige mennesker ("Kaptajn Vom syge"). I stedet skal vi betragte artritis urica på lige fod med andre kroniske inflammatoriske sygdomme, der ud over at være invaliderende også øger mortaliteten samt risikoen for iskæmisk hjertesygdom.

Diagnosen kan stilles med høj præcision ved undersøgelse for urat krystaller fra anfaldsramte led. Dette er dog oftest ikke muligt at effektuere i praksis.

Størstedelen af patienter med artritis urica diagnosticeres og følges i almen praksis. 50% af nystartede allopurinol brugere i et britisk studie viste sig ikke at have artritis urica [5].

Sammenlignet med andre patientgrupper med kroniske sygdomme (fx type 2 diabetes, hypertension og dyslipidæmi), er patienter med artritis urica patientgruppen med den dårligste kompliance [6].

Artritis urica og hyperurikæmi er associeret med forekomsten af iskæmisk hjertesygdom, hypertension, nedsat nyrefunktion, fedme, alkohol overforbrug, dyslipidæmi og type 2 diabetes. Ligesom tilstande med øget celleturnover (maligne sygdomme, specielt under cytostatika behandling, svær psoriasis) øger risikoen for artritis urica.

Diagnostisk strategi i almen praksis

Diagnosen artritis urica kan kun stilles med sikkerhed, ved aspiration af uratkrystaller fra et aktivt inflammeret led eller en tophus og efterfølgende polarisationsmikroskopi. Der bør altid søges verifikation af diagnosen med ledvæske undersøgelse. Når det er skrevet, ved vi godt, at det sjældent er en mulighed i den kliniske hverdag. Kun omkring 10% af artritis urica patienterne bliver verificeret på denne måde [7].

Det er vist, at akut udviklet monoartrit, der topper i løbet af 6-12 timer med ledsagende svære smerter, hævelse og rødme over leddet gør diagnosen artritis urica overvejende sandsynlig om end infektiøs artritis altid må haves in mente. Hvis anfaldet samtidig finder sted i et led klassisk for artritis urica (storetåens grundled, forfod eller knæ), og i et mønster af gentagne anfald med hurtig, spontan remission, er det, diagnostisk set, næsten på linje med påvisning af uratkrystaller.

En samtidig påvisning af hyperurikæmi (serum-urat > 0,42 mmol/l hos mænd og serum-urat > 0,36 mmol/l hos kvinder) øger den diagnostiske sikkerhed yderligere. Serum-urat kan være normal eller lav under artritis urica anfald og bør, i disse tilfælde kontrolleres, når anfaldet er overstået. Til sidst skal nævnes tilstedeværelsen af urat tophi ligeledes kan være med til at styrke den diagnostiske sikkerhed. Diagnosen artritis urica, kan altså med stor sikkerhed stilles klinisk, hvis der er tale om karakteristiske anfald eller tilstedeværelse af tophi [8].

Artritis urica og hjertekarsygdom

Artritis urica patienter, herunder personer med asymptomatisk hyperurikæmi, har en højere risiko for hjertekarsygdom og en højere mortalitet end sammenlignelige personer uden. Desuden tyder meget på, at hyperurikæmi er en del af det metaboliske syndrom [9]. Derfor må det anses for yderst relevant også at risikovurdere patienterne i relation til elementerne der indgår i det metaboliske syndrom (dyslipidæmi, hypertension, adipositas og insulin resistens), samt andre risikofaktorer for iskæmisk hjertesygdom. Det anbefales at foretage en kritisk medicin gennemgang med henblik på minimering/seponering af diuretika samt skift til lægemidler med kendte uratsænkende egenskaber, hvor det er relevant. Den uratsænkende behandling kan derved styrkes, da flere andre lægemidler har virkning på urat omsætningen. Losartan har klinisk relevante urikosuriske egenskaber [10]. Både thiazid- og loop-diuretika øger serum-urat og risikoen for artritis urica anfald [11]. For lægemidler der påvirker serum-urat se tabel 1.

Nyrefunktion

Nedsat nyrefunktion og derigennem nedsat udskillelse af urat er den primære årsag til artritis urica (80%). Nyere forskning har vist, at iværksættelse af behandling med allopurinol hos patienter med nedsat nyrefunktion bedrer nyrefunktionen [12]. Samtidig er der ingen nyrerelaterede bivirkninger til allopurinol, fraset nedsat nyrefunktion som led i det yderst sjældne forekommende allopurinol hypersensitivitets syndrom (AHS). Der har tidligere været en stor bekymring for patienter med nedsat nyrefunktion. I nyere studier ser risikoen for AHS ikke ud til at være øget hos patenter med nedsat nyrefunktion [13].

Behandlingsstrategi

For patienterne er der ét overskyggende mål med behandlingen; anfaldsfrihed. Det er imidlertid lidt mere nuanceret end som så. Vi skal som læger også medtage andre forhold, herunder komorbiditet, der som nævnt kræver særlig opmærksomhed hos denne patientgruppe.

For at nå ovenstående mål har det med artritis urica, som med andre kroniske sygdomme, vist sig effektivt, at definere et klart behandlingsmål, der skal monitoreres efter. Der stiles efter et serum-urat < 0,36 mmol/l, idet dette niveau er under opløselighedspunktet for uratkrystaller ved 37 grader celsius. Dette sikrer på længere sigt opløsning af urataflejringer (tophi) og derigennem færre akutte anfald og mindsket risiko for urat artropati [14].

Behandlingen kan deles i to. Akut anfaldbehandling, der sigter mod smertelindring, hvilket kan forsøges med non-farmakologisk behandling (RICE), men oftest må suppleres med antiinflammatorisk medicin.

Uratsænkende behandling er indiceret ved recidiverende akutte anfald med mere end ét anfald om året, og allopurinol er førstevalg. Behandlingen forebygger på sigt nye anfald og irreversibel ledskade som følge af uratophobninger. De første måneder efter opstart og dosisjusteringer af allopurinol ses hyppigere anfald, hvilket hos mange patienter har ført til seponering. Derfor anbefales samtidig ordination af anfalds accelerations profylakse med enten NSAID eller lavdosis colchicin i op til 6 måneder. Halvdelen af de akutte anfald kan på denne vis undgås. Uratsænkende behandling bør tidligst startes 14 dage efter et akut anfald, til gengæld bør igangværende behandling aldrig pauseres eller seponeres ved nye anfald [15].

NSAID

Førstevalg til akutte anfald i Danmark er et NSAID i maksimalt rekommanderede doser. Hos mange patienter med artritis urica er NSAID imidlertid uhensigtsmæssigt grundet komorbiditet i form af iskæmisk hjertesygdom og nedsat nyrefunktion, der fordrer nedsat dosering eller kontraindicerer brugen. Ved normal nyrefunktion kan fx anvendes naproxen 500 mg x 2 eller ibuprofen 600 mg x 3. Specielt naproxen synes at have en fornuftig kardiovaskulær sikkerhedsprofil [16, 17].

Colchicin
Ved manglende effekt eller kontraindikation af NSAID kan colchicin være et alternativ. Colchicin bruges både til akut anfalds behandling og til profylakse mod anfalds acceleration under opstart af uratsænkende behandling. Colchicin doseres med 0,5 mg én til tre gange dagligt afhængig af nyrefunktion (tabel 2) og dosisreduktion skal foretages ved alder over 70 år. Alternativt kan anvendes en strategi med 1 mg efterfulgt af yderligere 0,5 mg efter én time, der er vist lige så effektivt til akutte anfald, som tidligere anvendte højdosis regimer, og med bivirkninger på placebo niveau [18]. De hyppigste bivirkninger er dosisrelaterede gastrointestinale gener og kræver dosisjustering eller seponering. Der er aktuelt ingen firmaer der markedsfører colchicin i Danmark, men det fremstilles magistralt og kan rekvireres via apoteket. Der ydes ikke generelt tilskud til colchicin.

Steroidbehandling
Hvis NSAID er kontraindiceret, kan der til akutte tilfælde anvendes prednisolon fx 25 mg i 3-5 dage. Alternativt administreret som intramuskulær engangsdosering med depotsteroid fx methylprednisolon 40-80 mg i.m. Glukokortikoider kan anvendes uanset nyrefunktion. Intraartikulær steroid injektion, hvis der er mulighed herfor, kan også være førstevalg til akutte anfald. Ved fremskreden alder kan prednisolon overvejes som førstevalg.

Allopurinol
Allopurinol er en purinanalog, der hæmmer dannelsen af urat via en hæmning af enzymet xanthin oxidase. For at minimere risikoen for udvikling af bivirkninger og for at sikre optimal dosering bør hos alle patienter med GFR > 20 ml/min, startes med 100 mg dagligt og optitreres med yderligere 100 mg hver 2-4 uge, indtil serum-urat er under 0,36 mmol/l eller der optræder bivirkninger. Maksimal dosering er 900 mg/dag til alle med GFR > 20 ml/min [19]. Doseringer over 300 mg fordeles på 2 doseringer. 100 mg allopurinol inducerer i gennemsnit et fald i serum-urat på 0,06 mmol/l [15]. Ca. 5% må ophøre med behandling på grund af dermatologiske bivirkninger.

Probenecid
Er aktuelt det eneste markedsførte alternativ til allopurinol behandling men bruges sjældent, da det er mindre potent. Probenecid øger udskillesen af urat i nyrerne og er uvirksomt ved GFR under 20 ml/min og relativt ineffektivt ved GFR under 60 ml/min. Undersøgelse for døgnurat udskillelse bør være foretaget inden opstart, da behandlingen er kontraindiceret ved døgnurat > 4,2 mmol/døgn samt ved nefrolithiasis. Probenecid kan bruges i kombination med allopurinol ved mangelfuld effekt. Dansk Reumatologisk Selskab anbefaler, at behandling med probenecid varetages af speciallæger.

Febuxostat
Er en nyere non-purin xanthin oxidase hæmmer. Febuxostat hæmmer dannelsen af urat via samme virkningsmekanisme som allopurinol, men omdannes primært i leveren og ikke i nyrerne som allopurinol. Febuxostat er et alternativ ved intolerans overfor andre uratsænkende lægemidler og kan forsøges ved utilstrækkelig effekt af allopurinol. Febuxostat er desuden vist mere effektivt til at sænke urat end allopurinol i doser under 300 mg dagligt [20]. Doseringen er 80 mg én gang dagligt, med mulighed for øgning til 120 mg ved manglende effekt. Der er ingen dosisjustering ved nedsat nyrefunktion, dog er præparatet ikke tilstrækkeligt undersøgt ved GFR mindre end 30 ml/min. Febuxostat markedsføres aktuelt ikke i Danmark og der kræves en særlig udleveringstilladelse til lægen/afdelingen.

Referencer

1. Mikuls, T.R., et al., Gout epidemiology: results from the UK General Practice Research Database, 1990-1999. Annals of the rheumatic diseases, 2005. 64(2): p. 267-72.
2. Zhu, Y., B.J. Pandya, and H.K. Choi, Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis and rheumatism, 2011. 63(10): p. 3136-41.
3. Lægemiddelstyrelsen, medstat.dk, data hentet 26.02.2013. 2011.
4. Wei, L., et al., Impact of allopurinol use on urate concentration and cardiovascular outcome. British journal of clinical pharmacology, 2011. 71(4): p. 600-7.
5. Mikuls, T.R., et al., Suboptimal physician adherence to quality indicators for the management of gout and asymptomatic hyperuricaemia: results from the UK General Practice Research Database (GPRD). Rheumatology (Oxford, England), 2005. 44(8): p. 1038-42.
6. Briesacher, B.A., et al., Comparison of drug adherence rates among patients with seven different medical conditions. Pharmacotherapy, 2008. 28(4): p. 437-43.
7. Edwards, N.L., Quality of care in patients with gout: why is management suboptimal and what can be done about it? Current rheumatology reports, 2011. 13(2): p. 154-9.
8. Zhang, W., et al., EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Annals of the rheumatic diseases, 2006. 65(10): p. 1301-11.
9. Bhole, V., et al., Serum uric acid levels and the risk of type 2 diabetes: a prospective study. The American journal of medicine, 2010. 123(10): p. 957-61.
10. Wurzner, G., et al., Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertens, 2001. 19(10): p. 1855-60.
11. McAdams DeMarco, M.A., et al., Diuretic use, increased serum urate levels, and risk of incident gout in a population-based study of adults with hypertension: the Atherosclerosis Risk in Communities cohort study. Arthritis and rheumatism, 2012. 64(1): p. 121-9.
12. Goicoechea, M., et al., Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN, 2010. 5(8): p. 1388-93.
13. Stamp, L.K., et al., Using allopurinol above the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients with chronic gout, including those with renal impairment. Arthritis and rheumatism, 2011. 63(2): p. 412-21.
14. Li-Yu, J., et al., Treatment of chronic gout. Can we determine when urate stores are depleted enough to prevent attacks of gout? J Rheumatol, 2001. 28(3): p. 577-80.
15. Zhang, W., et al., EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Annals of the rheumatic diseases, 2006. 65(10): p. 1312-24.
16. Trelle, S., et al., Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. British Medical Journal, 2011. 342: p. c7086.
17. McGettigan, P. and D. Henry, Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med, 2011. 8(9): p. e1001098.
18. Terkeltaub, R.A., et al., High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare: Twenty-four–hour outcome of the first multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison colchicine study. Arthritis & Rheumatism, 2010. 62(4): p. 1060-1068.
19. Produktresumé for allopurinol. 2013.
20. Becker, M.A., et al., Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol, 2009. 36(6): p. 1273-82.
21. UpToDate. 2013: p. http://www.uptodate.com.proxy1-bib.sdu.dk:2048/contents/colchicine-drug-information?source=see_link&utdPopup=true.
22. Produktresumé for colchicin (English). 2010: p. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21325/SPC.
23. Produktresumé for naproxen. 2009.
24. Produktresumé for ibuprofen 600 mg. 2011.

Korrespondence

Kasper Søltoft Larsen, kaslarsen@health.sdu.dk