Antibiotika til børn - anbefalinger til almen praksis

• Helle Holst­ og Lene Ørskov Reuther­: Klinisk farmakologisk afdeling, Bispebjerg Hospital
• Magnus Arpi­­: Klinisk mikrobiologisk afdeling, Herlev Hospital
• Mia Bjergager­­­: ­­ Børne- og ungeafdelingen, Nordsjællands Hospital Hillerød

Både nationalt og internationalt er der i disse år stor fokus på, at der bør anvendes så smalspektret antibiotika (AB) som muligt. Artiklen omfatter behandling af nogle af de almindeligst forekommende infektioner i almen praksis. Udover forslag til valg af AB, er det angivet, om det valgte AB findes som mikstur, om det kan fremstilles magistrelt samt forslag til børnedoseringer ved flydende formuleringer (se tabel 1 og 2). 

Almindelig phenoxymethylpenicillin (penicillin V) smager bittert og kan derfor indimellem være vanskeligt at administrere til børn. Dette bør dog ikke foranledige skift til et mere bredspektret penicillin. Penicillin V er syrestabilt og kan opblandes i små mængder saft, juice, cola etc. Endvidere kan smagsløgene dæmpes ved at lade barnet sutte på en isterning inden medicinen gives. Hvis tabletter benyttes, må de gerne knuses og opblandes i fx lidt yoghurt, Nutella eller is. En undtagelse er dispergible tabletter, der er lavet til at blive absorberet direkte fra mundhulen, fx amoxicillin. De fleste børn vil være i stand til at sluge en tablet fra 3-4 års alderen. Man kan træne indtagelse af tabletter med M&M´s, Tic-Tac pastiller ect. Kaster barnet op en halv time eller mere efter indtagelse af medicinen, skal administrationen ikke gentages, da AB absorberes relativt hurtigt fra ventriklen (1). 

Reaktioner på penicillin og andre AB er hyppigt forekommende, ikke mindst pga. deres udbredte anvendelse.  I en uselekteret patientpopulation antages ca. 5-10 % at have anamnestisk penicillinallergi, men i undersøgelser har dette kunne afkræftes i ca. 85 % af tilfældene. Kun 1-3 % af patienter med anamnestisk penicillinallergi får konstateret type-1 allergi (2-4). Ved alvorlige hudreaktioner, anafylaksi eller anden mistanke om penicillinallergi bør barnet henvises til udredning med undersøgelse af sensibilisering ved måling af specifikt IgE og evt. efterfølgende provokationstest.

Tabel 1.

Akut Otitis Media (AOM) 

Øvre virale luftvejsinfektioner er langt den hyppigst årsag til AOM (5,6). Bakterieudløst AOM skyldes overvejende pneumokokker (> 40 %), hvoraf > 90 % følsomme over for penicillin V (7), efterfulgt af Gruppe A streptokokker (ca. 5 %), der altid er følsomme over for penicillin V. Både H. influenzae og B. catarrhalis har ofte lav virulens og høj spontan remission (8) og skal som regel ikke behandles. Der er publiceret mange randomiserede kontrollede studier, metaanalyser og et Cochrane review, der sammenholder effekten af AB med placebo (9). Det primære endepunkt i disse studier er symptomfrihed, målt på smerter og feber. Fælles for disse studier er, at børn < 2 mdr. er ekskluderet samt, at antallet af børn > 12 år er få. Desuden er alment påvirkede børn ekskluderet. Børn > 6 mdr. kan som regel ses an uden AB. Spontan bedring inden for 24 timer forekommer hos 66 % og efter 3 døgn hos 80-85 % (9). Flere studier tyder på, at der er færre recidiver hos børn. som ikke får AB (9). AB behandling påvirker ikke hyppigheden af hørenedsættelse 3 mdr. efter infektionen.

Antibiotika er indiceret til:

• Børn < 6 mdr.
• Børn med øreflåd og påvirket almen tilstand (trods smertebehandling ikke vil spise, drikke eller lege)
• Børn < 2 år med bilaterale AOM
• Børn i alderen 1-12 år, hvor komplicerende faktorer er til stede i form af immundefekt, anden kronisk sygdom, der nedsætter immunsystemet, misdannelser af ansigtsskelet eller frakturer i ansigtsskelet

Penicillin V 50 mg (85.000IE)/kg/døgn fordelt på 3 doser i 5 dage NB! Ved penicillin allergi anbefales generelt:  Clarithromycin (findes som mikstur)  15 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser, i samme antal dage som anført ved penicillin.

Ved recidiverende infektioner tympanometrikontrol efter ca. 8 uger. 

Akut faryngo-tonsillitis

Formålet med antibiotisk behandling er dels at afkorte sygdommen (ved 4 Centor kriterier op til 2 døgn). Komplikationerne er dog sjældne, idet peritonsillær abces er en anden sygdom (fusobacterium necrophorum) , febris reumatica  sjælden i vores del af verden ,og det er usikkert om glomerulonefrit ovehovedet forebygges af penicillinbehandling (10,11).

Ca. 37 % af alle tonsilitter forårsages af β-hæmolytiske streptokokker Gruppe A. Disse forekommer hyppigst i skolealderen og ungdomsårene og ses sjældent hos børn < 3 år (10). Epstein-Barr virus (mononukleose), coxsackie og adenovirus er især årsag til virusudløst tonsillitis. Ondt i halsen og samtidig rhinitis, hoste eller hæshed skyldes oftest virus, og bør ikke medføre en Strep A-test (11). 

Testen foretages fortrinsvis hos børn med mindst 2 positive Centor kriterier:

• Feber ≥ 38,5 °C
• Hævede ømme lymfeknuder angulært
• Belægninger på tonsillerne
• Ingen hoste

Det kliniske billede med feber og utilpashed kan dog tilsidesætte ovennævnte i beslutningen om opstart af AB. Ved negativ test er almindelig luftvejsvirus mest sandsynlig. Hvis barnet udover belagte tonsiller har glandelsvulst, mavesmerter og almen symptomer kan monunucleose som differentialdiagnose overvejes. Blodprøve med monospot og Epstein Barr titter, kan afklare dette.

Penicillin V 50 mg /kg/døgn fordelt på 3 doser i 7 dage Ved behandlingssvigt/recidiv gentages kuren i 10 dage Ved gentagne recidiver: Amoxicillin-clavulansyre 40/10 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser i 7 dage NB: maksimal enkeltdosis clavulansyre til børn er 5 mg/kg/dosis

Henvisning til sygehus bør ske ved:

Septiske symptomer, vejrtrækningsbesvær, synkebesvær, dehydrering og mistanke om peritonsillær absces. 

CRP kan ikke skelne mellem bakteriel eller viral faryngotonsillitis, men høj CRP øger sandsynligheden for bakteriel (12). Ved Gruppe A streptokok positiv tonsillitis kan det med fordel anbefales at skifte tandbørste efter 2-4 døgns AB for at forbygge recidiv. 

Pneumoni

Bakteriel pneumoni hos børn forekommer relativt sjældent. Det kan være vanskeligt at skelne mellem symptomer på øvre luftvejssygdom med sekret i luftvejene, småbørnsastma og pneumoni. Ætiologien er ofte ukendt, men overvejende virale, og nogle er sandsynligvis blandede virale-bakterielle (se i øvrigt IRF nr. 10, 2013). Bakterielt udløste pneumonier skyldes primært pneumokokker, der forårsager op til 50 % af alle tilfældene hos børn (13-17). Fra 5-årsalderen og hos unge forekommer også Mycoplasma -og Chlamydia pneumoniae. Alle disse tilfælde skal behandles med AB (13-17). Flere internationale studier har vist, at behandling med makrolider til AOM og ved pneumoni selekterer for penicillinresistente pneumokokker, hvorfor denne behandling må frarådes (18-20). Specielt azithromycin har en lang halveringstid på 72 timer (21). Herved forekommer subinhibitoriske koncentrationer i vævet i relativt lang tid og dermed favoriseres selektion af resistente pneumokokker (22). 

Hos de yngste børn 0-1 år er RS virus i vintermånederne den hyppigste årsag til såvel øvre luftvejsinfektion samt til pneumoni og bronkiolit.

Hos børn med voldsomme hosteanfald må kighoste overvejes som differentialdiagnose. Klassisk kigen vil ikke altid fremkomme hos de yngste børn.

Hvornår skal henvises til indlæggelse, Alle børn med:

• Feber og eller vejrtrækningsbesvær hos børn < 3 mdr. Tegn på alvorligt respirationsbesvær (Spil af alae nasi, indtrækninger, brug af accessoriske respirationsmuskler, takypnø, cyanose)
• Påvirket almentilstand (ikke energi til at spise, melder sig ikke til måltider, vil ikke lege, dårlig kontakt)
• Andre sygdomme, der kræver særlig opmærksomhed, fx nedsat immunsystem, kromosomsygdomme, hjertesygdomme og tidligere præmature

Penicillin V 50 mg (85.000 IE)/kg/døgn fordelt på 3 doser i 7-10 dage  Ved mistænkt eller verificeret mycoplasma eller chlamydia infektion: Clarithromycin i 7-10 dage (ikke zitromax)

Purulent konjunktivit

Hovedparten skyldes virale infektioner, primært adenovirus, hvis smitterisiko er mild til moderat og er årsag til mange af de epidemier, der forekommer hos børn (23,24). Vandigt flåd og/eller svær rødme tyder på virus (24). Langt de fleste bakterielle og virale konjunktivitter er selvlimiterende. Spontan remission forekommer hos ca. 65 % inden for 2-5 dage (23). Man kan forsøge med afvaskning af øjenlågene flere gange dagligt. Endvidere kan skift af pudebetræk og brug af engangspapirservietter anbefales. 

Hvis der ikke ses bedring efter en uge, kan behandling med AB overvejes ved fortsat pusflod. Bakterielle infektioner er oftest udløst af H. influenzae, pneumokokker, og Staphylococcus aureus (23). AB valg baseres ofte på et empirisk grundlag, og der er ikke evidens for, at der er forskel i klinisk behandlingseffekt mellem forskellige AB til lokalbehandling (23).

I Danmark anvendes primært kloramfenikol og fusidinsyre. Kloramfenikol bruges i mange lande, da der er få rapporter om resistensproblemer og risikoen for udvikling af aplastisk anæmi er minimal (25). Der er ikke fundet signifikant forskel på effekt af kloramfenikol og fusidinsyre. Dog er compliance for fusidinsyre bedre, fordi man kan dosere færre gange i døgnet (26) Ved brug af kloramfenikol salve kan man nøjes med administration 3 gange dagligt. Tobramycin (Tobrex®) findes som øjendråber og vurderes at have den samme kliniske effekt som fusidinsyre og kloramfenikol. Der er rapporteret om begyndende resistens mod fusidinsyre især ved infektion med S. aureus (27). Tidligere var fusidinsyre en del dyrere end kloramfenikol, men aktuelt er der kun en mindre prisforskel mellem de 2 præparater. Tobrex® koster aktuelt det samme som de øvrige omtalte præparater.

Fusidinsyre øjendr. 1 x 2 til behandlingseffekt eller Kloramfenikol øjendr. 1 x 6 til behandlingseffekt  Eller Tobrex® øjendr. 1 x 2 til behandlingseffekt i 6-8 dage til børn > 1 år

Hos nyfødte børn skyldes konjunktivitis oftest en manglende åbning af tårekanalerne, som får sekret til at ophobe sig i øjenkrogen. Dette er sjældent behandlingskrævende, men kan blot aftørres med en ren serviet med lidt saltvand og forsigtig massering af tårekanalen. Ved voldsomt pusflod og ved rødme af konjunktiva bør der podes fra pus til dyrkning (inkl. gonokokker), samt foretages podning fra konjunktiva til PCR for clamymdia.

Chlamydiakonjunktivit skal behandles med et peroralt makrolid, og barnet bør kontrolleres af øjenlæge(28).

Urinvejsinfektioner

Urinvejsinfektioner deles i øvre (pyelonefritis) og nedre (cytisits) infektioner:

• Øvre – pyelonefritis involverer ofte nyreparenkymet
• Nedre - cystitis er en overfladisk infektion i blærens og urethras slimhinde

NB: Urinvejsinfektioner hos børn < 2 år defineres altid som en øvre UVI/ pyelonefrit.

Urinvejsinfektion foreligger, når der er symptomer,(beskrevet nedenfor) bakteriuri og leucocyturi

Midstråleurin kræver afvaskning og urinopsamling i sterilt bæger.

Stix:

• Leukocyturi (stix positiv for leukocytter og eller >10 leucocytter /synsfelt med mikroskopi) støtter diagnosen
• Nitrit.  Korrekt opsamlet urin positiv for nitrit tyder stærkt på urinvejsinfektion, negativ nitrit udelukker det ikke. Ved mistanke skal altid foretages  urin dyrkning, uanset resultat af stix

Bakteriuri foreligger ved: 

• Vækst af >10⁵ bakt/ml af samme bakterie i 2 korrekt opsamlede midtstråleurine
• Vækst af 10⁴ bakt/ml kan i nogle tilfælde være udtryk for vækst og prøven bør gentages

Blandingsflora må uanset mængde betragtes som forurening

Poseurin kan som udgangspunkt ikke bruges

Øvre urinvejsinfektion har forskelligt symptombillede afhængig af barnets alder:

• Spædbørn < 3 mdr.: Uspecifikke tegn på systemisk infektion. Gylpen og dårlig trivsel. Intoksikerede, sepsisprægede, med acidose og elektrolytforstyrrelse. Oftest forhøjet CRP
• Børn < 2 år: Ofte højfebrile, pjevsede, irritable med nedsat appetit, evt. opkastninger. Ildelugtende urin
• Børn > 2 år: Feber >38.5 °C, signifikant forhøjet CRP, flanke/abdominale smerter, evt. dysuri og pollakisuri
• Flankeømhed først > 5 år

Øvre urinvejsinfektion, (pyelonefritis) hos børn bør henvises til børneafdeling til iv behandling (ampicillin og aminoglykosid) (29).

Nedre urinvejsinfektion (cystitis) (børn > 2år):

Ikke påvirket almen tilstand, feber < 38.5 °C, lav CRP, oftest symptomer med dysuri, pollakisuri, natlig inkontinens, mavesmerter, nedsat appetit og hæmaturi. 

Escherichia coli er den hyppigste årsag til cystitter i alle aldre (> 80 %), efterfulgt af Klebsiella, Proteus, og enterokokker (29). Den optimale behandlingsvarighed til børn er ikke endelig klarlagt (30). Et Cochrane review fandt, at der ikke var signifikant forskel på antallet af recidiver efter endt kur ved kort behandlingsvarighed på 2-4 dage i forhold til en længere kur på 7-14 dage (30). Ligeledes var der ingen forskel i resistensudvikling ved kort eller lang behandlingsvarighed med AB (30). I studierne blev der foretaget kontrol urindyrkninger efter 10 dage samt 1 og 15 mdr. efter endt behandling (30). Andre studier har vist helbredelsesprocent på 96 % ved AB kur på 5 dage (31).

Den primære behandling er pivmecillinam som er et ”prodrug” der hydrolyseres i tarmvæggen til mecillinam, som er den aktive metabolit (32-34). Pivampicillin bør foretrækkes frem for ampicillin og amoxicillin pga. mindre påvirkning af tarmfloraen (35). Anvendes til Gramnegative enterobakterier, fraset Pseudomonas, hvorimod Grampositive bakterier ofte er resistente. Resistens hos E. coli er ca. 5-7 % (32-34). 

Trimethoprim, der findes som mixtur kan anvendes fra 3 mdrs. alderen. Det virker på både Gramnegative og Grampositive bakterier (32-34). I de senere år er der rapporterede om stigende trimetoprimresistens hos E. coli (plasmidmedieret). Aktuelt er ca. 30 % af colistammerne resistente. Resistensrisikoen er størst ved langvarig behandling med trimethoprim.

Nitrofurantoin er ligeledes aktivt mod de fleste patogene bakterier, men kan ikke anvendes ved cystit med Proteus og Pseudomonas (32-34). På grund af den fuldstændige absorption i tyndtarmen, er risikoen for resistensudvikling lav. Nitrofurantoin skal fremstilles magistrelt, og er derfor ikke velegnet som akutbehandling, hvorfor det ikke er yderligere omtalt. 

Nedre urinvejsinfektion, børn>2år: 1. valg: Pivmecillinam 20 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser i 3-5 dage  2. valg: Såfremt tabletter ikke kan indtages: Trimethoprim 6 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser i 3-5 dage 3. valg: Amoxicillin 50 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser i 3-5 dage

Impetigo

Impetigo er primært en klinisk diagnose (36). Der bør instrueres i håndhygiejne og brug af separate håndklæder, der skiftes dagligt. Håndklæder, senge-j og kropstøj vaskes ved min 60 oC. Husk næsebærertilstand ved recidiver eller familiær ophobning. Lokalbehandling med fusidinsyre og mupirocincreme bør undgås (36). Fusidinresistensen blandt S.aureus er stigende, og mupirocin skal reserveres til eradikation af MRSA næsebærertilstand for at forhindre resistensudvikling mod dette stof. Effekten af retapamulin (Altargo®) blev evalueret i to randomiserede studier overfor henholdsvis placebo og fusidinsyre. I den ene undersøgelse havde 86 % af børnene i Altargo® -gruppen effekt inden for 7 dage mod 52 % i placebogruppen.(37) I den anden undersøgelse var behandling med fusidinsalve og Altargo® ligeværdige(38).

Hvis AB behandling vælges bør systemisk behandling anvendes. Man kan diskutere, om man kan nøjes med et anti-stafylokokpenicillin, eller om man skal give en kombination af Penicillin V og et anti-stafylokokpenicillin (se nedenfor). Ved recidiverende hudinfektioner er årsagen ofte underbehandlet eksem og nedsat hudbarriere. Eksemkontrol er derfor vigtig i forebyggelse af fremtidige infektioner.

Mindre læsioner: Lokalt med klorhexidinholdig sæbebad Evt. Lokalbehandling med Altargo® (retapamulin) salve x 2 i 5 dage til børn >9 mdr. Udbredte læsioner:  Dicloxacillin 50 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser eller clarithromycin i 7-10 dage Evt flucloxacillinmixtur 50-75 mg / kg / dag opdelt i tre doser (fremstilles magistrelt, se tabel 2) Ved dyrkningsverificeret Gruppe A streptokokinfektion og behandlingssvigt suppleres med: Penicillin V 50 mg /kg/døgn fordelt på 3 doser i 7-10 dage

Erythema migrans (EM)

Borrelia infektion viser sig ofte ved et karakteristisk rødt velafgrænset hududslet, EM. Hos børn skal man være opmærksom på, at flåter ofte kan sidde i hårbunden, særligt bag ørerne (39). Hvis flåten fjernes indenfor et døgn er risikoen for smitte forsvindende. (39) EM er klinisk diagnose, idet blot 60 % udvikler målbare antistoffer ved den tidlige infektion (39).

Sammen med EM er der mange, der oplever influenzaligende symptomer: træthed, hovedpine, let feber samt led- og muskelsmerter. Infektionen kan behandles effektivt i alle stadier med AB (Penicillin og clarithromycin). Ubehandlet kan borrelia spredes til nervesystemet, neuroborreliose. Kroniske skader forekommer sjældent hos børn. Diagnostik og behandling af neuroborreliose er en hospitalsopgave (39). Et randomiseret, dobbeltblindet, klinisk studie har vist at behandlingsvarighed med AB udover 10 dage ikke har nogen effekt (40).

Ved EM: Penicillin V 100 mg (150.000 IE)/kg/døgn fordelt på 3 doser i 10 dage  NB ved penicillinallergi: Clarithromycin 45 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser i 10 dage

 

Referencer

1. Bergdahl S, Eriksson M, Finkel Y, Lännergren K. Oral absorption of flucloxacillin in infants and young children, Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 1986 Apr; 58:255-8

2. BorchJ, Bindslev-Jensen C. Udredning af penicillinallergi. Ugeskr for Læg 2003;165:3157-61

3. Borch J, Andersen KE, Bindslev-Jensen. The prevalence of suspected and challenge verified penicilin allergy in a university hospital population. Pharm Tox 2006; 98:357-62

4. Kerr J, Penicillin allergy: a study of incidence as reported by patients, Br J Clin Pract. 1994;48:5-7

5. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Clinical practice guidelines: Diagnosis and Management of acute otitis media. Pediatrics 2004; 113:1451–65

6. Fogle-Hansson M, White P, Hermansson A. Prediction of upper respiratory tract bacteria in acute otitis media. Acta Otolaryngol 2007;127:927–31

7. Palmu AA, Herva E, Savolainen H, et al. Association of clinical signs and symptoms with bacterial findings in acute otitis media. Clin Infect Dis 2004; 38:234–42

8. Broides A, Dagan R, Greenberg D, et al. Acute otitis media caused by Moraxella catarrhalis. Epidemiology and clinical characteristics. Clin infect Dis 2009; 49:1641–70

9. Venekamp RP, Sanders S, Glasziou PP, Del Mar CB, Rovers MM, Antibiotics for acute otitis media in children, Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jan 31;1

10. Chiappini E, Regoli M, Bonsignori F, Sollai S, Parretti A, Galli L, de Martino M,Analysis of different recommendations from international guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and children,Clin Ther. 2011 Jan; 33:48-58

11. Spinks AB, Glasziou PP, Del Mar CB. Antibiotics for sore throat Cochrane Database Syst Rev. 2013 Nov 5;1112. Christensen AM, Kirkegaard MG, Randrup TS, Klug TE, Biochemical tests cannot differentiate between tonsillar and middle ear-derived infections, Dan Med J. 2013 May;60:A4623

13.Lagerström F, Bader M, Foldevi M, et al. Microbiological etiology in clinically diagnosed community-acquired pneumonia in primary care in Örebro, Sweden. Clin Microbiol Infect 2003; 9:645–52

14. Burman LÅ, Trollfors B, Andersson B, et al. Diagnosis of pneumonia by cultures, bacterial and viral antigen detection tests, and serology with special reference to antibodies against pneumococcal antigens. J Infect Dis 1991;163:1087–93

15. Hedlund J, Örtqvist Å, Ahlqvist T, et al. Management of patients with community-acquired pneumonia treated in hospital in Sweden. Scand J Infect Dis 2002; 34:887–92

16. Holmberg H. Aetiology of community-acquired pneumonia in hospital treated patients. Scand J Infect Dis 1987;19:491–501

17. Örtqvist Å, Hedlund J, Grillner L, et al. Aetiology, outcome and prognostic factors in community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Eur Respir J 1990;3:1105–13

18. Barkai G, Greenberg D, Givon-Lavi N, et al. Community prescribing and resistant Streptococcus pneumoniae. Emerg Infect Dis 2005; 11:829–37

19. Albrich WC, Monnet DL, Harbarth S.Antibiotic selection pressure and resistance in Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes. Emerg Infect Dis. 2004 Mar;10:514-7

20. Kastner U, Guggenbichler JP Influence of macrolide antibiotics on promotion of resistance in the oral flora of children. Infection. 2001; 29:251–6.10. 

21. Nightingale CH Pharmacokinetics and pharmacodynamics of newer macrolides. Pediatr Infect Dis J. 1997; 16:438–43

22. Guggenbichler JP, Kastner U Development of resistance in vitro by subinhitory concentrations of macrolide antibiotics. In: Program and abstracts of the 4th International Conference on the Macrolides, Azalides, Streptogramins and Ketolides; Barcelona, Spain; 1998. p. 3.11 

23. Sheikh A, Hurwitz B, van Schayck CP, McLean S, Nurmatov. Antibiotics versus placebo for acute bacterial conjunctivitis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;9

24. Rose P. Management strategies for acute infective conjunctivitis in primary care: a systematic review. Expert Opin Pharmacother. 2007 Aug; 8:1903-21

25. Lancaster T, Swart AM, Jick H. Risk of serious haematological toxicity with use of chloramphenicol eye drops in a British general practice database. BMJ 1998;316

26. Normann EK, Conjunctivitis in children, Lancet. 2005 Jul 2-8

27. Oliver GF, Wilson GA, Everts RJ.Acute infective conjunctivitis: evidence review and management advice for New Zealand practitioners. N Z Med J. 2009 Jul 3; 122:69-75

28. Azari AA, Barney NP Conjunctivitis:  A Systematic Review of Diagnosis and Treatment, JAMA. 2013; 310:1721-1730

29. Zorc, Joseph. J.; Kiddoo, Darcie. A.; Shaw, Kathy. N, Diagnosis and management of pediatric urinary tract infections, Clinical Microbiology 2005; 18:417 -22

30. Michael M, Hodson EM, Craig JC, Martin S, Moyer VA, Short versus standard duration oral antibiotic therapy for acute urinary tract infection in children, Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1)

31. Abrahamsson K, Hansson S, Larsson P, Jodal U. Antibiotic treatment for five days is effective in children with acute cystitis. Acta Paediatr 2002; 91: 55-58

32. Habib SHabib SHabib S, Highlights for management of a child with a urinary tract infection, nt J Pediatr.nt J Pediatr.nt J Pediatr. 2012; Epub 2012 Jul 19

33. Bensman A, Ulinski T. Pharmacotherapy of lower urinary tract infections and pyelonephritis in children. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 2075-2080 

34. Riccabona M. Urinary tract infections in children. Curr Opin Urol 2003; 13: 59-62 

35. Sullivan Å, Edlund C, Svenungsson B et al. Effect of perorally administered pivmecillinam on the normal oropharyngeal, intestinal and skin microflora. J Chemother. 2001; 13:299-308

36. Koning S, van der Sande R, Verhagen AP, van Suijlekom-Smit LW, Morris AD, Butler CC, Berger M, van der Wouden JC, Interventions for impetigo,Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1

37. Koning S, van der Wouden JC, Chosidow O, Twynholm M, Singh KP, Scangarella N, et al. Efficacy and safety of retapamulin ointment as treatment of impetigo:randomized double-blind multicentre placebo-controlled trial. Br J Dermatol. 2008;158:1077-82

38. Oranje AP, Chosidow O, Sacchidanand S, Todd G, Singh K, Scangarella N, et al. Topical retapamulin ointment, 1%, versus sodium fusidate ointment, 2%, for impetigo: a randomized, observer-blinded, noninferiority study. Dermatology. 2007;215:331-40

39.Boreliose statens serum instittut, downloaded den 26.2.2014: http://www.ssi.dk/Service/Sygdomsleksikon/B/Borrelia%20infektion.aspx

40. Wormser GP, Ramanathan R, Nowakowski J, et al. Duration of antibiotic therapy for early Lyme disease. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2003;138:697–704