Migrænebehandling

Se desuden Behandling af migræne hos voksne i almen praksis, Rationel Farmakoterapi 4, 2022

 

 

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Migrænebehandling
Af Henrik Schytz­ 

­Dansk Hovedpinecenter, Neurologisk Afdeling, Glostrup Hospital

Migrænesygdomme er hyppige og har en livstidsprævalens på op til 25% i den voksne danske befolkning. Migræne rammer oftest personer i den erhvervsaktive alder og medfører dermed socioøkonomiske tab og betragtes af WHO som den syvende hyppigste specifikke årsag til tabte år på grund af invaliditet.

Mekanismerne bag migræne er endnu uafklarede. Genetisk disposition spiller formentlig en stor rolle, særligt ved migræne med aura, men også udløsende faktorer har en mulig betydning. Årsagen til smerteoplevelsen under migræne er endnu ikke fuldt afklaret, men det er sandsynligt, at nociceptorer omkring hjernens kar aktiveres under anfald, hvilket samtidigt kan medføre sensibilisering af centrale neuroner. Således har et nyligt studie vist, at flere af hjernens store arterier udvides med 11-13% under migræneanfald.

Kliniske præsentationsformer

De hyppigste undertyper er migræne med og uden aura, hvoraf 2/3 lider af migræne uden aura. Migræne uden aura er en anfaldsvis hovedpinelidelse med en varighed på mellem 4 og 72 timer, hvis typiske karakteristika er halvsidig hovedpine af dunkende kvalitet, moderat til svær intensitet og med forværring ved almindelig fysisk aktivitet. Hovedpinen er typisk ledsaget af kvalme, opkastninger samt fono- og fotofobi (se boks 1). Den vigtigste differentialdiagnose til migræne er spændingshovedpine, men en del patienter lider af både migræne og spændingshovedpine, hvorfor en præcis symptombeskrivelse via anamneseoptagelse og hovedpinekalender er vigtig. Desuden er det yderst vigtigt at afklare, om patienten har medicinoverforbrugshovedpine. Ved migræne med aura er der en aurafase med lateraliserede reversible symptomer, hvor synsforstyrrelser er hyppigst. I aurafasen udvikles symptomerne gradvist i løbet af minutter med en varighed af hvert aurasymptom på 5-60 minutter. 

Behandling af migræne

Dansk Hovedpine Selskab (DHOS) udgav i 2010 et referenceprogram for diagnostik og behandling af hovedpinesygdomme og ansigtssmerter, som tilpasser retningslinjerne fra sammenslutningen af de europæiske neurologiske selskaber til danske forhold. Programmet, som bl.a. indeholder en behandlingsstrategi for migræne samt diagnostiske hovedpinedagbøger, kan frit downloades via DHOS’ hjemmeside www.dhos.dk.

Non-farmakologisk  migræneanfaldsbehandling

Der er ikke  evidens for, at non-farmakologisk behandling er effektiv ved behandling af migræne, men patientuddannelse og biofeedback er formentlig effektive. Desuden har fysioterapi rettet mod holdningskorrektion og aktive hjemmeøvelser muligvis en gavnlig effekt. Der er en del studier, som påviser en effekt af akupunktur, men der er ikke vist en forskel mellem aktiv akupunktur mod migræne sammenlignet med såkaldt placebo-akupunktur (tilfældigt påsatte nåle). Der foreligger flere studier, som viser, at en multidisciplinær patienttilgang har den bedste effekt. Således viser fx et klinisk studie specifikt, at kombination af adfærdsterapi og farmakologisk behandling har en bedre effekt end hvert behandlingsprincip alene, hvilket støtter strategien om en multidisciplinær patienttilgang.

Tre ud af fire migrænepatienter beskriver, at migræne kan fremkaldes af udløsende faktorer, fx stress, ændret søvnmønster, alkohol, tobak, visse fødeemner, vejrændringer og uregelmæssig fødeindtagelse. Det har generelt været anbefalet, at migrænepatienter bør undgå sådanne udløsende faktorer, men der findes ingen gode prospektive, randomiserede, placebo-kontrollerede kliniske studier, der har påvist, at undgåelse af udløsende faktorer er en nyttig behandlingsstrategi. Til gengæld har et nyligt klinisk studie vist, at læring af mestringsstrategier og gradvis eksponering for udvalgte modificerbare udløsende faktorer med henblik på desensibilisering medfører en reduktion i hovedpinefrekvens i forhold til ingen behandling og en unødig restriktiv livsførelse.

Farmakologisk migrænebehandling

Anfaldsbehandling

Førstevalg i den farmakologiske behandling af akutte migræneanfald er simple analgetika (paracetamol, NSAID og acetylsalicylsyre), eventuelt kombineret med et antiemetikum ved kvalme. Som antiemetikum anbefales domperidon-suppositorier (tabletter kan benyttes ved modvilje mod suppositorier) (tabel 1).

Ved utilstrækkelig effekt af simple analgetika anbefales som andetvalg triptaner, der er en gruppe af specifikke 5-HT_1B/1D-receptor-agonister, hvoraf der er syv forskellige receptpligtige præparater. De syv triptaner er generelt ligeværdige i forhold til effekt og bivirkninger (dog evt. mindre effekt af naratriptan og frovatriptan, se tabel 2). Alle triptaner findes i tabletformuleringer, mens sumatriptan findes som suppositorie og næsespray, hvilket kan være hensigtsmæssigt ved svær kvalme. Der er dog ikke fundet  signifikant forskel i tiden indtil effektindsættelse ved disse formuleringer i forhold til tabletformen. Sumatriptan kan desuden gives som subkutan injektion, hvilket virker hurtigere og er mere effektivt end højest mulige orale dosis, men injektion er dyrere og medfører hyppigere bivirkninger, svarende til number needed to harm på 3,0 i forhold til 8,3 for oral sumatriptan. Patienter, som ikke har effekt af et triptan, kan have effekt af et andet, hvorfor en patient som tommelfingeregel bør forsøge 3 forskellige triptaner ved 3 forskellige anfald, før en triptaneffekt helt kan udelukkes. I dag findes 4 ud af 7 triptaner som generika (sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan, nara-triptan), hvorfor det billigste præparat generelt kan vælges først. Triptaner er blandt andet kontraindiceret ved ukontrolleret hypertension, hjertesygdom, tidligere apopleksi og perifer karsygdom. Triptaner kan inducere medicinoverforbrugshovedpine, hvorfor triptaner højest må bruges 9 dage per måned.

Den præcise årsag til triptaners effekt ved migræne er endnu ukendt, men eksperimentelle studier har vist, at sumatriptan kan medføre ekstrakraniel vasokonstriktion, blokere for neurogen inflammation i området svarende til dura maters kar og hæmme transmis-sionen fra perifere til centrale nociceptive neuroner i nervus trigeminus.

På trods af at mange migrænepatienter angiver, at de har gavn af triptaner, så viser en metaanalyse, at blandt patienter med moderat til svær migrænesmerte er kun 32 % (variation 17-50%) smertefri to timer efter 100 mg oral sumatriptan, svarende til number needed to treat (NNT) på  4,7 (4,3-5,1) i forhold til placebo. Det er mere effektivt at behandle et migræneanfald i den tidlige fase med mild hovedpine, hvorved 58% (variation 50-64%) er smertefri to timer efter 100 mg oral sumatriptan, svarende til NNT på 3,0 (2,6-3,5) i forhold til placebo. Det er undersøgt i flere studier, om kombination af sumatriptan og NSAID er mere effektivt end sumatriptan alene. Dette er konklusionen i en Cochrane-meta-analyse, der har vist, at 32% er smertefri efter 2 timer ved kombinationen af sumatriptan/naproxen og 23 % ved sumatriptan, hvilket betød, at NNT var 10,0 for kombinationen af sumatriptan/naproxen i forhold til sumatriptan i monoterapi for effektmålet smertefrihed 2 timer efter medicinindtagelse. Det må derfor vurderes, at forskellen mellem kombinationen sumatriptan/naproxen og sumatriptan i monoterapi ikke giver tilstrækkelig øget effekt til at være klinisk meningsfuld.

Hvis patienter ikke har effekt af første- eller andetvalgsbehandling, kan forsøges behandling med sekalealkaloider, men dette er en specialistopgave.

Forebyggende behandling

Der findes endnu ikke en specifikt udviklet forebyggende behandling mod migræne, så lægemidler, der er godkendt som forebyggende medicin mod migræne, er oprindeligt udviklet til andre formål (fx som blodtrykssænkende, antiepileptiske eller antidepressive lægemidler). Med den eksisterende forebyggende migrænebehandling vil mindre end halvdelen af migrænepatienter opleve en 50% reduktion eller mere i migræneanfaldshyppigheden. En større amerikansk befolkningsundersøgelse har vist, at kun 13% af migrænepatienter tager forebyggende medicin. Alene hos de patienter, der aldrig har forsøgt behandling, er der cirka 1 ud af 3, hvor forebyggende behandling burde overvejes. Der er formentlig også en del danske patienter, som har behov for forebyggende migrænebehandling, hvorfor kendskab til behandlingsprincipperne for forebyggende migrænebehandling er vigtig.

Forebyggende behandling bør overvejes, såfremt en migrænepatient har dårlig effekt af anfaldsmedicin, to eller flere migræneanfald per måned, hyppige eller meget langvarige tilfælde af aura eller betydeligt forringet livskvalitet på grund af migræne.

Den forebyggende behandling bør forsøges i minimum 2-3 måneder på fuld dosis (tabel 3), før effekten kan vurderes. Såfremt der er effekt, bør medicinen forsøges seponeret hver 6.-12. måned for at sikre, at der fortsat er behov for, og effekt af, medicinen. Der er endnu ikke demonstreret en effekt af at kombinere flere former for profylaktiske midler, og der er ikke sikker evidens for, at en type profylaktisk migrænemedicin virker bedre ved en bestemt migræne-subtype. Der er heller ikke sikker evidens for, at et præparat er mere effektivt end andre, så valg må bero på de forskellige stoffers bivirkningsprofil, komorbiditet og kontraindikationer. 

Førstevalg ved forebyggende migrænebehandling er betablokkere (propranolol eller metoprolol), antiepileptika (topiramat eller valproat) eller calcium-antagonisten flunarizin (tabel 3). Betablokkere bør normalt vælges som det første af disse præparater pga. størst evidens for effekt og en relativt gunstig bivirkningsprofil. Alternativt kan angiotensin II-receptorantagonisten cande-sar-tan vælges, idet et nyligt klinisk studie har vist, at candesartan har samme effekt som propanolol og en anden bivirkningsprofil. Andre medikamenter med dokumenteret effekt i mindst et placebo-kontrolleret studie er amitriptylin, naproxen, lisinopril, riboflavin, coenzym Q10 og pizotifen.

I danske helsekostbutikker sælges naturmidler, som angives at have en forebyggende effekt ved migræne, såsom tanacinkapsler, fremstillet af planten Tanacetum parthenium (matrem), men en Cochrane-analyse konkluderer, at tanacin ikke har nogen beviselig effekt i forhold til placebo. Et andet naturlægemidel er pilebark-complex (salix alba), men der findes kun et open-label studie på 12 migrænepatienter, som viste en effekt af pilebark-complex, og dette var i kombinationsbehandling med tanacin. Således er der aktuelt ingen naturmidler med en veldokumenteret forebyggende effekt ved migræne.

Kronisk migræne er defineret som mindst 15 hovedpinedage per måned, heraf mindst 8 med migræne, gennem mere end 3 måneder. Her er der påvist effekt af topiramat og botulinum type A toksin. Behandling af kronisk migræne med botulinum type A toksin er specialistbehandling.

Nye danske studier har vist, at cirka halvdelen af de 3% af den danske befolkning, som har kronisk hovedpine, har formodet medicinoverforbrugshovedpine, og at der er god effekt ved medicinsanering. Det er således vigtigt at udelukke medicinoverforbrugshovedpine, før en patient diagnosticeres med kronisk migræne. Desuden har en opgørelse fra Dansk Hovedpine Center demonstreret, at ud af centrets samlede behandlede og afsluttede patientgruppe over to år havde kun 4% kronisk migræne, hvilket indikerer, at kronisk migræne ikke er en hyppigt forekommende migræne-subtype.

Mellem 22-51% af kvinder med migræne oplever migræne i relation til menstruation (dvs. at migræneanfald opstår i perioden 2 dage før til 3 dage efter første blødningsdag). Anfaldsbehandling af menstruationsmigræne adskiller sig ikke fra behandling af ikke-hormonrelateret migræne. Forebyggende kan menstruationsmigræne behandles ved at undlade at holde pauser med p-piller gennem flere cyklusser, fx ved at tage p-piller kontinuerligt i 9 uger (i stedet for de vanlige 3 uger) efterfulgt af en 7 dages pillefri periode. Desuden kan der forsøges cyklisk profylakse, dvs. behandling i 6 dage startende 2 dage før 1. menstruationsdag med tablet naproxen 500 mg ×2 eller tablet frovatriptan 2,5 mg ×2 (NB - dette bør gøres med forsigtighed pga. risiko for medicinoverforbrugshovedpine). Desuden kan forsøges med kortvarig dosisøgning af vanlig forebyggende medicin. Tablet magnesium 360 mg ×1 dagligt kan forsøges 15 dage efter 1. menstruationsdag til næste menstruation på baggrund af ét mindre studie. Cyklisk profylakse bør som minimum forsøges i tre cyklusser, før det kan konkluderes, om der er effekt.

Nye behandlingsprincipper

Der er for nyligt udviklet en neurostimulator, som kan købes frit online i Danmark. Neurostimulatoren er udviklet for at forebygge migræne via non-invasiv transkutan supraorbital stimulation, hvor der skal stimuleres 20 min dagligt. Kun et randomiseret studie er udført; studiet viste, at 38% af patienterne opnåede 50% eller mere reduktion i antallet af migræne-dage i forhold til 12% efter placebo-stimulation. Desuden har et opfølgende studie vist, at knap halvdelen af dem, som bestiller neurostimulatoren, leverer den tilbage grundet manglende tilfredshed. Der er andre non-invasive og invasive neurostimulatorer under udvikling som migrænebehandling, men de er endnu i de tidlige faser af behandlingsafprøvning.

Calcitonin gen-relateret peptid (CGRP) er et neuropeptid, som blandt andet er lokaliseret til primære afferente nociceptorer i nervus trigeminus. Infusion af CGRP kan inducere migrænelignende anfald hos migrænepatienter, og adskillige medicinalfirmaer arbejder aktuelt med udvikling af forskellige CGRP-antistoffer, som gives sub-kutant eller intravenøst med 2-4 ugers mellemrum, hvoraf et er rapporteret at have en halveringstid på 31 dage. Indtil videre er der i 2014 publiceret to fase 2-studier, som viser, at antistofferne er sikre, uden flere bivirkninger end placebo og med en forebyggende effekt.

Konklusion

Non-farmakologisk behandling af migræne mangler endnu solid videnskabelig evidens, men en multidisciplinær patienttilgang og kombinationen af non-farmakologisk og farmakologisk behandling er formentlig gavnlig. Farmakologisk behandling kan deles op i akut og profylaktisk behandling, og der findes behandlingsregimer for, hvordan migræne behandles mest rationelt. Der er nye principper for behandling af migræne under udvikling, som forhåbentlig vil forbedre behandlingsmulighederne af migræne.

Boks 1. Kriterier for migræne med og uden aura ud fra den internationale hovedpineklassifikation.

Diagnostiske kriterier for migræne uden aura

A.  Mindst 5 anfald, der opfylder B-D

B.  Hovedpineanfald varende 4-72 timer (ubehandlet eller behandlet uden held)

C.  Hovedpinen har mindst 2 af følgende karakteristika:

1.  Unilateral lokalisation

2.  Pulserende karakter

3.  Moderat eller stærk intensitet

4.  Forværring ved fysisk aktivitet som fx at gå op ad trapper

D.  Under hovedpinen mindst ét af følgende:

1.  Kvalme og/eller opkastning

2.  Fotofobi og fonofobi

E.  Hovedpinen skyldes ikke anden sygdom

 

Diagnostiske kriterier for migræne med aura

Typisk aura med migræne-hovedpine

A.  Mindst 2 anfald, der opfylder B-D

B.  Aura bestående af mindst ét af følgende, men ikke inkluderende kraftnedsættelse:

1.  Fuldt reversible visuelle symptomer inklusive positive egenskaber (fx flimmer, pletter eller linjer) og/eller negative egenskaber (fx synstab).

2.  Fuldt reversible sensoriske symptomer inklusive positive egenskaber (fx prikken og stikken) og/eller negative egenskaber (fx følelsesløshed)

3.  Fuldt reversibel dysfasi

C.  Mindst 2 af følgende:

1.  Homonyme synsforstyrrelser og/eller unilaterale sensoriske forstyrrelser

2.  Mindst et aurasymptom udvikles gradvist over ≥5 minutter, og/eller forskellige aurasymptomer opstår i forlængelse af hinanden ≥5 minutter

3.  Hvert symptom varer ≥5 og ≤60 minutter

D.  Hovedpine opfyldende B-D for migræne uden aura begynder under eller efter aura indenfor 60 minutter

E.  Hovedpinen skyldes ikke anden sygdom

 

Tabel 1. Anfaldsbehandling af migræne, første trin: Simple analgetika og anti-emetika med påvist effekt ved anfaldbehandling af migræne og foreslåede initiale doser. Præparaterne kan tages 2-3 gange i døgnet. Fra DHOS’ referenceprogram.

Analgetika	Initialdosis	Billigste DDD	Kvalme-stillende	Initialdosis	Billigste DDD
Acetylsalicylsyre	1.000 mg	3,58 kr.	Metoclopramid	10-20 mg	2,60 kr.
Ibuprofen	400-600 mg	0,69 kr.	Domperidon	20 mg	6,14 kr.
Naproxen	500-750 mg	1,45 kr.
Diclofenac	50-100 mg	0,80 kr.
Tolfenamsyre	200 mg	19,58 kr.
Paracetamol	1.000 mg	1,31 kr.

                                                                           

Tabel 2. Anfaldbehandling af migræne, andet trin: Triptaner, som er tilgængelige i Danmark (anført efter markedsføringstidspunkt). Fra DHOS’ reference-program.

Triptan	Formulering	Billigste DDD	Kommentar
Sumatriptan	Tabl. 50/100 mg	1,95 kr.
	Nasalt 10/20 mg	99,50 kr.
	Supp. 25 mg	46,82 kr.
	S.c.-injek. 6 mg	201 kr.
Zolmitriptan	Tabl. 2,5/5 mg	3,91 kr.	Mindre effekt end suma-triptan
Naratriptan	Tabl. 2,5 mg	27,73 kr.
Rizatriptan	Tabl. 10 mg	3,56 kr.	5 mg ved behandling med propanolol
Almotriptan	Tabl. 12,5 mg	50,25 kr.	Muligvis færre bivirkninger end sumatriptan
Eletriptan	Tabl. 40 mg	44,40 kr.	80 mg tilladt, hvis 40 mg ikke er effektivt
Frovatriptan	Tabl. 2,5 mg	49,08 kr.	Muligvis mindre effekt, færre bivirkninger og længere virkningsvarighed end sumatriptan

 

Tabel 3. Forebyggende medicin ved migræne. Førstevalgspræparater i rekommanderede doser. Modificeret efter DHOS’ referenceprogram.                                                           

                                      Præparat          Daglig dosis           Billigste DDD

Betablokkere                   Metoprolol        50-200 mg             0,56 kr.

                                      Propanolol        40-240 mg             0,87 kr.

Antiepileptika                   Topiramat         25-100 (200) mg    2,06 kr.

                                      Valproat           500-1.800 mg        3,45 kr.

Calciumantagonist            Flunarazin        5-10 mg                4,32 kr.

Angiotensin II-antagonist  Candesartan     16 mg                   0,21 kr.

 

Korrespondance

Henrik Schytz,  henrik.winther.schytz.01@regionh.dk

 

Referencer

1. Le H, Tfelt-Hansen P, Skytthe A, Kyvik KO, Olesen J. Increase in self-reported migraine prevalence in the Danish adult population: a prospective longitudinal population-based study. BMJ Open 2012; 2.
2. Vos T, Flaxman AD, Naghavi M, Lozano R, Michaud C, Ezzati M, et al. Years lived with disability (YLDs) for 1160 sequelae of 289 diseases and injuries 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2163-96.
3. Russell MB, Olesen J. Increased familial risk and evidence of genetic factor in migraine. Bmj 1995; 311: 541-4.
4. Salhofer-Polanyi S, Frantal S, Brannath W, Seidel S, Wober-Bingol C, Wober C. Prospective analysis of factors related to migraine aura--the PAMINA study. Headache 2012; 52: 1236-45.
5. Olesen J, Burstein R, Ashina M, Tfelt-Hansen P. Origin of pain in migraine: evidence for peripheral sensitisation. Lancet Neurol 2009; 8: 679-90.
6. Amin FM, Asghar MS, Hougaard A, Hansen AE, Larsen VA, de Koning PJ, et al. Magnetic resonance angiography of intracranial and extracranial arteries in patients with spontaneous migraine without aura: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2013; 12: 454-61.
7. International Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 2013; 33: 629-808.
8. Kindelan-Calvo P, Gil-Martinez A, Paris-Alemany A, Pardo-Montero J, Munoz-Garcia D, Angulo-Diaz-Parreno S, et al. Effectiveness of therapeutic patient education for adults with migraine. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pain Med 2014; 15: 1619-36.
9. Nestoriuc Y, Martin A. Efficacy of biofeedback for migraine: a meta-analysis. Pain 2007; 128: 111-27.
10. Chaibi A, Tuchin PJ, Russell MB. Manual therapies for migraine: a systematic review. J Headache Pain 2011; 12: 127-33.
11. Linde K, Allais G, Brinkhaus B, Manheimer E, Vickers A, White AR. Acupuncture for migraine prophylaxis. Cochrane Database Syst Rev 2009;  CD001218.
12. Gaul C, Visscher CM, Bhola R, Sorbi MJ, Galli F, Rasmussen AV, et al. Team players against headache: multidisciplinary treatment of primary headaches and medication overuse headache. J Headache Pain 2011; 12: 511-9.
13. Holroyd KA, Cottrell CK, O'Donnell FJ, Cordingley GE, Drew JB, Carlson BW, et al. Effect of preventive (beta blocker) treatment, behavioural migraine management, or their combination on outcomes of optimised acute treatment in frequent migraine: randomised controlled trial. BMJ 2010; 341: c4871.
14. Kelman L. The triggers or precipitants of the acute migraine attack. Cephalalgia 2007; 27: 394-402.
15. Silberstein SD, Goadsby PJ, Lipton RB. Management of migraine: an algorithmic approach. Neurology 2000; 55: S46-S52.
16. Bendtsen L, Birk S, Kasch H, Aegidius K, Sorensen PS, Thomsen LL, et al. Reference programme: diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society, 2nd Edition, 2012. J Headache Pain 2012; 13 Suppl 1: S1-29.
17. Young WB, Silberstein SD, Dayno JM. Migraine treatment. Semin Neurol 1997; 17: 325-33.
18. Martin PR, Reece J, Callan M, MacLeod C, Kaur A, Gregg K, et al. Behavioral management of the triggers of recurrent headache: a randomized controlled trial. Behav Res Ther 2014; 61: 1-11.
19. Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16: 968-81.
20. Tfelt-Hansen PC, Pihl T, Hougaard A, Mitsikostas DD. Drugs targeting 5-hydroxytryptamine receptors in acute treatments of migraine attacks. A review of new drugs and new administration forms of established drugs. Expert Opin Investig Drugs 2014; 23: 375-85.
21. Tfelt-Hansen P. Efficacy and adverse events of subcutaneous, oral, and intranasal sumatriptan used for migraine treatment: a systematic review based on number needed to treat. Cephalalgia 1998; 18: 532-8.
22. Bendtsen L, Birk S, Kasch H, Aegidius K, Sorensen PS, Thomsen LL, et al. Reference programme: diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society, 2nd Edition, 2012. J Headache Pain 2012; 13 Suppl 1: S1-29.
23. Amin FM, Asghar MS, Hougaard A, Hansen AE, Larsen VA, de Koning PJ, et al. Magnetic resonance angiography of intracranial and extracranial arteries in patients with spontaneous migraine without aura: a cross-sectional study. Lancet Neurol 2013; 12: 454-61.
24. Buzzi MG, Moskowitz MA. The antimigraine drug, sumatriptan (GR43175), selectively blocks neurogenic plasma extravasation from blood vessels in dura mater. Br J Pharmacol 1990; 99: 202-6.
25. Levy D, Jakubowski M, Burstein R. Disruption of communication between peripheral and central trigeminovascular neurons mediates the antimigraine action of 5HT 1B/1D receptor agonists. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 4274-9.(
26. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Sumatriptan (oral route of administration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2: CD008615.
27. Law S, Derry S, Moore RA. Sumatriptan plus naproxen for acute migraine attacks in adults. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD008541.
28. Tfelt-Hansen P, Olesen J. Taking the negative view of current migraine treatments: the unmet needs. CNS Drugs 2012; 26: 375-82.
29. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007; 68: 343-9.
30. Tfelt-Hansen P, Pascual J, Ramadan N, Dahlof C, D'Amico D, Diener HC, et al. Guidelines for controlled trials of drugs in migraine: third edition. A guide for investigators. Cephalalgia 2012; 32: 6-38.
31. Stovner LJ, Linde M, Gravdahl GB, Tronvik E, Aamodt AH, Sand T, et al. A comparative study of candesartan versus propranolol for migraine prophylaxis: A randomised, triple-blind, placebo-controlled, double cross-over study. Cephalalgia 2013; 34: 523-32.
32. Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16: 968-81.
33. Pittler MH, Ernst E. Feverfew for preventing migraine. Cochrane Database Syst Rev 2004;  CD002286.
34.  Shrivastava R, Pechadre JC, John GW. Tanacetum parthenium and Salix alba (Mig-RL) combination in migraine prophylaxis: a prospective, open-label study. Clin Drug Investig 2006; 26: 287-96.
35.  Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW, Freitag FG, Ramadan N, Mathew N, et al. Efficacy and safety of topiramate for the treatment of chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Headache 2007; 47: 170-80.
36. Aurora SK, Winner P, Freeman MC, Spierings EL, Heiring JO, DeGryse RE, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled analyses of the 56-week PREEMPT clinical program. Headache 2011; 51: 1358-73.
37. Westergaard ML, Glumer C, Hansen EH, Jensen RH. Prevalence of chronic headache with and without medication overuse: Associations with socioeconomic position and physical and mental health status.Pain 2014; 155: 2005-13.
38. Bendtsen L, Munksgaard S, Tassorelli C, Nappi G, Katsarava Z, Lainez M, et al. Disability, anxiety and depression associated with medication-overuse headache can be considerably reduced by detoxification and prophylactic treatment. Results from a multicentre, multinational study (COMOESTAS project). Cephalalgia 2014; 34: 426-33.
39. Zeeberg P, Olesen J, Jensen R. Medication overuse headache and chronic migraine in a specialized headache centre: field-testing proposed new appendix criteria. Cephalalgia 2009; 29: 214-20.
40. Goadsby P, Grosberg B, Mauskop A, Cady R, Simmons K. Effect of noninvasive vagus nerve stimulation on acute migraine: An open-label pilot study. Cephalalgia 2014; 34: 986-93.
41. Schoenen J, Vandersmissen B, Jeangette S, Herroelen L, Vandenheede M, Gerard P, et al. Migraine prevention with a supraorbital transcutaneous stimulator: a randomized controlled trial. Neurology 2013; 80: 697-704.
42. Magis D, Sava S, d'Elia TS, Baschi R, Schoenen J. Safety and patients' satisfaction of transcutaneous supraorbital neurostimulation (tSNS) with the Cefaly(R) device in headache treatment: a survey of 2,313 headache sufferers in the general population. J Headache Pain 2013; 14: 95.
43. Uddman R, Tajti J, Hou M, Sundler F, Edvinsson L. Neuropeptide expression in the human trigeminal nucleus caudalis and in the cervical spinal cord C1 and C2. Cephalalgia 2002; 22: 112-6.
44. Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia 2002; 22: 54-61.
45. Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, Goadsby PJ, Hall D, Meier U, et al. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 2004; 350: 1104-10.
46. Ho TW, Connor KM, Zhang Y, Pearlman E, Koppenhaver J, Fan X, et al. Randomized controlled trial of the CGRP receptor antagonist telcagepant for migraine prevention. Neurology 2014; 83: 958-66.
47. Dodick DW, Goadsby PJ, Silberstein SD, Lipton RB, Olesen J, Ashina M, et al. Safety and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of frequent episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, exploratory phase 2 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 1100-7.
48. Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings EL, Scherer JC, Sweeney SP, Grayzel DS. Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2014; 13: 885-92.