Antipsykotika - bivirkninger og interaktioner

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Vær opmærksom på, at der er udgivet et nyt månedsblad om farmakologisk behandling af depression. Det nye månedsblad ligger her.

Af Anders Fink-Jensen­, Ulla Hedegaard­­, Kim Brøsen­­­ og Marlene Øhrberg Krag, IRF
Psykiatrisk Afdeling O (Rigshospitalet), Psykiatrisk Center København
Afd. for Biokemi og Klinisk Farmakologi, Odense Universitetshospital
Klinisk Farmakologi, Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet

Ifølge Lægemiddelstatistikregisteret var omkring 123.000 personer i 2014 i behandling med antipsykotika, hvilket vil sige, at ca. 23 personer per 1.000 indbyggere i Danmark får antipsykotisk medicin. Af disse havde 16% diagnosen skizofreni, 48% anden psykiatrisk diagnose, mens 36% ikke havde nogen registreret psykiatrisk diagnose (1). Af alle, der i 2014 havde indløst mindst én recept på antipsykotisk medicin, havde 5% en registreret demensdiagnose. Med så mange personer i behandling med antipsykotika er der et bredt behov blandt læger for at kende til virkning og ikke mindst bivirkninger og interaktioner af antipsykotika.

Denne artikel omhandler brug, bivirkninger og interaktioner ved behandling med antipsykotika hos voksne. Virkningen af antipsykotika og valg af behandling er gennemgået i »Baggrundsnotat for medicinsk behandling af psykotiske tilstande« fra Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (2) og nævnes derfor kun kort i denne artikel.

Antipsykotika anvendelse

Antipsykotisk virkende medicin anvendes til behandling af lidelser inden for det skizofreniforme spektrum og relaterede lidelser (fx akutte og kroniske paranoide tilstande). Nogle antipsykotika kan anvendes i både den akutte og forebyggende behandling af affektive sindslidelser (3-6). Antipsykotika har endvidere gennem mange år været anvendt ved angsttilstande, og antipsykotika med sederende virkning anvendes i beroligende øjemed og ved søvnproblemer. Ofte er lægemidlerne ikke godkendt til disse formål, og anvendelsen baseres på kliniske erfaringer. Der foreligger sjældent evidens for denne off label anvendelse, og indikationen bør derfor nøje overvejes.

Antipsykotika kan have ganske alvorlige bivirkninger. Der kræves således monitorering af effekt og bivirkninger i både opstartsfasen og kontinuerligt under behandlingen (7).

Antipsykotika

I Danmark er der indregistreret mere end 20 forskellige antipsykotika. De ældre præparater omtales generelt som 1. genera-tions-antipsykotika (FGAs) og har traditionelt været yderligere opdelt i lav-, middel- og højdosispræparater. Lavdosispræparater blokerer typisk dopamin D2-receptorer meget kraftigt med dertil knyttede motoriske bivirkninger, mens højdosispræparaterne typisk i mindre grad blokerer dopamin D2-receptorer, hvilket medfører færre motoriske bivirkninger.

De nyere såkaldte 2. generations-antipsykotika (SGAs) er typisk karakteriseret ved en lavere hyppighed af motoriske bivirkninger og en højere hyppighed af metaboliske forstyrrelser og vægtøgning. Opdelingen i FGA og SGA ikke har den store kliniske betydning, da en række bivirkninger som metaboliske forstyrrelser, vægtøgning, motoriske bivirkninger og seksuelle bivirkninger både forekommer ved behandling med FGA og SGA.

Effekt

FGAs og SGAs er ikke væsentligt forskellige hvad terapeutisk effekt angår fraset clozapin, som udviser større klinisk effekt ved behandling af ellers behandlingsresistente patienter. Clozapin bør udelukkende anvendes som 3. valgspræparat, da stoffet er behæftet med øget risiko for en række alvorlige bivirkninger bl.a. agranulocytose (2).

I RADS’s behandlingsvejledning (2) er amisulprid, aripiprazol, lurasidon, paliperidon, quetiapin og risperidon ud fra terapeutisk effekt og bivirkningsprofil rubriceret som 1. og 2. valgspræparater, mens bl.a. olanzapin og zuclopenthixol rubriceres som 3. valgspræparater, primært pga. deres bivirkningsprofil. Kun aripiprazol, quetiapin og risperidon har generelt tilskud.

Bivirkninger

I modsætning til de yderst beskedne forskelle i terapeutiske effekter udviser antipsykotika et mere differentieret klinisk billede i forhold til deres bivirkningsprofiler (8) (tabel 1 og 2). Bivirkningerne kan være af meget forskellig varighed og intensitet. Således er nogle bivirkninger, såsom agranulocytose og svære hjertearytmier, potentielt akut livstruende, mens metaboliske bivirkninger, inklusive diabetes mellitus og vægtøgning, kan medføre livsforkortende somatiske problemstillinger. Visse kroniske motoriske bivirkninger, såsom tardive dys-kinesier, kan i udtalt grad påvirke patienternes livskvalitet og have betydning for komplians ift. den videre medikamentelle behandling. Patienter skal ved påbegyndelse af antipsykotisk behandling og under det fortsatte behandlingsforløb informeres om mulig udvikling af bivirkninger og monitoreres tæt herfor.

Autonome, herunder antikolinerge, bivirkninger
En del antipsykotika kan i terapeutiske doser inducere autonome bivirkninger i form af ortostatisk hypotension, evt. med besvimelse initialt i behandlingen, reflekstakykardi, reversibel affladning af T-takken i ekg, mundtørhed, svedtendens, obstipation, urinretention (især hos ældre mænd) og akkommodationsparese.

Kardielle bivirkninger
QTC-forlængelse kan ses under antipsykotisk behandling med en række antipsykotika. QTc-forlængelser med et QTc-interval på mere end 500 ms er forbundet med øget risiko for den ventrikulære takykardi torsades de pointes, som kan gå over i ventrikelflimmer. Antipsykotisk behandling bør derfor ekg-monitoreres (7). Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) har i samarbejde med Dansk Psykiatrisk Selskab (DPS) udarbejdet en vejledning om arytmirisiko ved behandling med psykofarmaka og foretaget en risikovurdering af forskellige lægemidler (9). Eksempler på antipsykotika med lav risiko er olanzapin og aripiprazol.

Metaboliske bivirkninger
Olanzapin og clozapin medfører i størst grad vægtøgning og stigning i plasma-kolesterol, ligesom olanzapin er det præparat, der i højest grad øger plasma-glukose og derved kan inducere diabetes (2). Aripiprazol og ziprasidon har forholdsvis beskedne metaboliske bivirkninger.

Motoriske bivirkninger
Motoriske bivirkninger inkluderer bl.a. parkinsonisme, dystoni og akatisi (indre rastløshed) og kan være ganske ubehagelige. Nogle, såsom tardive dyskinisier og dystoni, kan være irreversible. Motoriske bivirkninger forbindes hyppigst med FGAs, men de fleste SGAs kan også medføre motoriske bivirkninger, specielt ved høje doser.

Prolaktin-medierede bivirkninger
En række FGAs og SGAs kan via deres dopamin D2-receptorblokerende effekter medføre forhøjede plasmakoncentrationer af prolaktin med heraf følgende menstruationsforstyrrelser, brystspænding, mælkesekretion, seksuelle bivirkninger og øget risiko for osteoporose. Dette forekommer hyppigst ved behandling med paliperidon og risperidon.

Andre bivirkninger
Antipsykotika kan virke sederende, og specielt clozapin kan sænke krampetærsklen. I sjældne tilfælde ses agranulocytose. Dette er mest udtalt for 3. valgspræparatet clozapin og medfører krav om hyppig monitorering af blodbilledet. Allergiske reaktioner kan forekomme i form af erythem, overfølsomhed for sol og kontaktdermatitis. Undertiden ses forhøjelse af transaminaser, alkalisk fosfatase og glutamyltransferase som tegn på leverpåvirkning; disse er almindeligvis forbigående.

Ældre patienter > 65 år og patienter med demens
Generelt er effekten af antipsykotika hos patienter over 65 år ikke velundersøgt. Disse patienter er mere følsomme for bivirkninger, og dosis bør derfor være lavere i denne patientgruppe end hos patienter under 65 år.

Det er i flere undersøgelser påvist, at både korttids- og langtidsbehandling med antipsykotika medfører øget mortalitet hos ældre med demens (10,11) og bør således ikke anvendes.

Interaktioner

Det er en god ballast for klinikeren at vide noget om egenskaberne for de hyppigste CYP-enzymer involveret i antipsykotikas metabolisme i forhold til at kunne vurdere sandsynligheden for klinisk relevante interaktioner. For at undgå skadelige lægemiddelinteraktioner bør antallet af forskellige lægemidler generelt holdes på et minimum (12). Antipsykotika i kombination med anden behandling er ofte nødvendigt og forekommer hyppigt, enten hvis der ikke er sufficient respons ved monoterapi eller som følge af comorbiditet (12-14). Muligheden for interaktion udelukker ikke nødvendigvis kombinations-behandling, når der tages passende forholdsregler i form af fx plasmamonitorering, ekg-monitorering, dosisjustering og hyppig opfølgning især den første måned efter tillæg eller seponering af mulig interagerende behandling (12-14).

Der er ikke evidens for, at samtidig behandling med flere antipsykotika medfører bedre effekt, derimod medfører det flere bivirkninger (12). Ifølge Sundhedsstyrelsens vejledning skal monoterapi med clozapin altid forsøges inden polyfarmaci, medmindre der er kontraindikationer. Kombination af flere antipsykotika kan i enkelte tilfælde være relevant ved manglende effekt eller uacceptable bivirkninger (7).

Farmakokinetiske interaktioner
Farmakokinetiske interaktioner omfatter interaktioner, som påvirker lægemiddelstoffers absorption, fordeling, metabolisme og ekskretion (15). De fleste klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner for antipsykotika vedrører metabolisme ved cytokrom P450 (CYP) enzymer i leveren (12,13). For en lang række antipsykotika ændres plasmaniveauet og plasmahalveringstiden ved induktion eller inhibering af CYP-enzymer. De vigtigste CYP-enzymer, induktorer og inhibitorer involveret i interaktioner med antipsykotika kan ses i tabel 3 (12,13,16).

Tobaksrygning inducerer CYP1A2, hvilket fører til nedsat koncentration af enzymets substrater eksempelvis clozapin og olanzapin, hvor ændring i rygestatus vil ændre koncentrationen 50% eller mere (16). Således kan rygeophør under clozapinbehandling medføre livstruende koncentrations-øgninger, og derfor er tæt monitorering og evt. dosisreduktion den første måned efter rygestoppet nødvendigt.

Stemningsstabiliserende midler kombineres ofte med antipsykotika, og af tabel 3 fremgår det, at flere af disse midler, eksempelvis carbamazepin, inducerer CYP-enzymer som metaboliserer antipsykotika. Valproat har også et betydelig interaktions-potentiale, idet valproat signifikant kan nedsætte koncentrationen (25-65%) af olanzapin, clozapin, aripiprazol og deres aktive metabolitter ved kombinationsbehandling (13,17).

SSRI-antidepressiva (specielt fluoxetin og paroxetin) er kraftige hæmmere af CYP2D6, et enzym, der omsætter mange antipsykotika (tabel 3). Vælges kombinationer heraf, bør plasmamonitorering af antipsykotika intensiveres (17).

Funktionen af CYP2D6 udviser genetisk polymorfi, og 7% af den danske befolkning er såkaldte langsomme omdannere, dvs. de mangler enzymet. For haloperidol betyder det fx, at plasmaniveauet er 3-4 gange højere for langsomme omdannere end for hurtige omdannere (normal omsætning) (19). Til gengæld har ca. 1% af befolkningen en eller flere kopier af CYP2D6-genet og er ultrahurtige omdannere (18).

Amisulpirid og paliperidon er antipsykotika, som primært elimineres via renal ekskretion (15). En mulig interaktion er beskrevet for amisulpirid og lithium, som også elimineres renalt, idet en stigning i plasma-amisulprid på op til en faktor 2 er observeret ved samtidig behandling (16).

Ziprasidon og lurasidon skal indtages med føde, idet biotilgængeligheden ellers kan falde med mere end 50% (13).

Farmakodynamiske interaktioner
Farmakodynamiske interaktioner omfatter additive, synergistiske og antagonistiske virkninger af lægemidler og skyldes effekt på samme receptor, virkningssted eller omsætningen af neurotransmitter (15,16). 

Farmakodynamiske interaktioner for antipsykotika er i høj grad afhængige af de enkelte antipsykotikas blokerende effekt på dopamin D2, histamin H1, adrenerge og muskarine receptorer samt på blokering af kaliumkanaler i hjertet. Additive effekter på disse targets kan fremkalde forstærkede bivirkninger såsom ekstrapyramidale symptomer (EPS), sedation, metaboliske forstyrrelser, QTc-forlængelse, takykardi og hypotension, kognitiv forringelse og delir (12,13). Af tabel 4 fremgår eksempler på interaktioner relateret hertil (13,20).

Antidepressiva kombineres ofte med 2. generationsantipsykotika, og der er en mulig additiv vægtøgende virkning ved kombination med mirtazapin. Der er en mulig additiv risiko for takykardi og hypertension ved kombination af clozapin med et SNRI samt for kvalme og opkastning ved kombination af antipsykotika (især aripiprazol, lurisadon og ziprasidon) og nyere antidepressiva (14).

Samtidig behandling med antipsykotika og benzodiazepiner skal som udgangspunkt undgås, da behandlingen medfører en øget risiko for sedation, respirationsdepression og død (7).

Herudover skal nævnes, at mange antipsykotika nedsætter krampetærsklen, og ved tillæg af bupropion for rygeophør øges risikoen for kramper yderligere (14).

QTc-forlængelse
Særlig vigtige interaktioner er dem, som øger antipsykotikas risiko for QTc-forlængelse. Disse omfatter både farmakokinetiske interaktioner, som øger plasmakoncentrationen af antipsykotika til toksisk niveau, og farmakodynamiske interaktioner, hvor QTc-forlængelsen skyldes en additiv effekt (12). Antipsykotika med særlig høj risiko for QTc-forlængelse og kombinationsbehandlinger, som skal undgås, er angivet i tabel 4 (9). Andre faktorer, der øger risikoen, er høj alder, hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hunkøn, bradykardi og strukturel hjertesygdom (9,14).

Konklusion

I lyset af de mange og nogle gange alvorlige bivirkninger og interaktioner er det således af stor vigtighed, at der monitoreres nøje for bivirkninger, og at det undersøges, om der kunne være interaktioner med ny medicin, før denne ordineres.

Korrespondance

Anders Fink-Jensen, Anders.Fink-Jensen@regionh.dk 

Litteraturreferencer

1. Data fra Sundhedsanalyser og Lægemiddelstatistik, Sundhedsdatastyrelsen
2. RADS behandlingsvejledning for medicinsk behandling af psykotiske tilstande hos voksne.  http://www.regioner.dk/medicinsite/rads/behandlingsvejledninger/~/media/48C0DC3F267E4BECA2E4ADA80FB8FFA2.ashx
3. Bauer M, Severus E, Köhler S, Whybrow PC, Angst J, Möller HJ; Wfsbp Task Force
on Treatment Guidelines for Unipolar Depressive Disorders. World Federation of
Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of
unipolar depressive disorders. part 2: maintenance treatment of major depressive
disorder-update 2015. World J Biol Psychiatry 2015;16(2):76-95
4. McIntyre RS, Cha DS, Kim RD, Mansur RB. A review of FDA-approved treatment
options in bipolar depression. CNS Spectr. 2013; 18 Suppl 1:4-20
5. RADS Behandlingsvejledning inklusiv lægemiddelrekommandation for medicinsk behandling af unipolar depression   http://www.regioner.dk/medicinsite/rads/behandlingsvejledninger/~/media/06FE039F61B84258A9848B7DFFCA8E22.ashx
6. RADS Behandlingsvejledning for medicinsk behandling af bipolar lidelse http://www.regioner.dk/medicinsite/rads/behandlingsvejledninger/~/media/9F1D45F7111D4E02832595D0474C5E5E.ashx
7. Vejledning om behandling med antipsykotiske lægemidler til personer over 18 år med psykotiske li-delser (2014)( VEJ nr 9276 af 06/05/2014). https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=163024
8. Leucht el al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia. Lancet 2013 Sep 14;382(9896):951-62.
9. Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka. DCS og DPS vejledning 2011 nr 1. Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Psykiatrisk Selskab. Tilgængelig på http://www.cardio.dk/rapporter/kliniske/135-arytmi-risiko-ved-anvendelse-af-psykofarmaka
10. Corbett A, Ballard C. Antipsychotics and mortality in dementia. Am J Psychiatry
2012;169(1):7-9.
11. Ballard C, Howard R. Neuroleptic drugs in dementia: benefits and harm. Nature Reviews
& Neuroscience 2006;7(6):492-500
12. Hiemke C, Pfuhlmann B. Interactions and monitoring of antipsychotic drugs. Handb Exp Pharmacol. 2012;(212):241-65.
13. Kennedy WK, Jann MW, Kutscher EC. Clinically significant drug interactions
with atypical antipsychotics. CNS Drugs.2013; 27(12):1021-48.
14. Spina E, de Leon J. Clinically relevant interactions between newer antidepressants and sec-ond-generation antipsychotics. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(5):721-46.
15. Pro.medicin.dk (Citeret 05-02-2016) http://www.pro.medicin.dk/
16. Baxter K, Preston CL (eds), Stockley’s Drug Interactions (online) London: Pharmaceutical Press (Citeret 05-02-2016)
17. Interaktionsdatabasen, Lægemiddelstyrelsen. (Citeret 05-02-2016) http://www.interaktionsdatabasen.dk
18. Brøsen K, Simonsen U, Kampmann JP, Thirstrup S (eds). Basal og klinisk farmakologi 5. udg. FADL´s Forlag; 2014:105
19. Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2011: 432-43
20. Zeldox. Produktresumé, Lægemiddelstyrelsen (Citeret 05-02-2016) http:// www.produktresume.dk