Behandling med antipsykotisk medicin er sjældent indiceret til personer med demens

Månedsbladene opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

• Florence Chia Chin Tan: Center for Evidens, Uddannelse og Beredskab, Sundhedsstyrelsen
• Mikkel Bring Christensen: Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg Hospital
• Frans Waldorff: Forskningsenheden for Almen Praksis, Syddansk Universitet
• Casper Larsen: Indsatser for Rationel Farmakoterapi (IRF), Sundhedsstyrelsen 
• Hanne Pedersen: Medicinsk Afdeling M i Glostrup, Geriatrisk Sektion, Amager og Hvidovre Hospital

Ifølge Landspatientregisteret levede mere end 40.000 personer i Danmark med demens i 2016, men der er et stort mørketal, og det reelle antal estimeres til at være 90.000 personer. De fleste er over 60 år, mens en mindre del, ca. 3%, er under 60 år [1]. Brug af antipsykotika til personer med demens og behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD) er udbredt. BPSD er en samlet betegnelse for en gruppe symptomer, som blandt andet inkluderer agitation, aggression, rastløshed, omkringvandren, repetitive vokalisationer, angst, søvnforstyrrelser, hallucinationer, vrangforestillinger, apati m.fl. [2]. Antipsykotika anvendes i behandling af BPSD på trods af, at der kun er evidens for en moderat effekt på enkelte symptomer, men samtidig en markant øget risiko for morbiditet og mortalitet hos denne patientgruppe [3].

 

Det vurderes, at over 90% af personer med demens i løbet af deres sygdomsforløb udvikler BPSD [4]. Det er især den udadreagerende adfærd ved BPSD, som behandles med antipsykotika. Ca. 19% af alle personer med demens har indløst recept på et antipsykotikum i 2017, og dette tal har ligget nogenlunde stabilt i perioden 2014-2017 [5]. Op mod 40% af plejehjemsbeboere med demens og uden anden psykiatrisk komorbiditet har fået ordineret antipsykotika [6]. Til sammenligning er 2-5% af borgere i befolkningen, som er uden en demensdiagnose, i antipsykotisk behandling [5].

 

Denne artikel beskriver evidensen for effekt af og bivirkninger til antipsykotika, samt hvordan BPSD hos personer med demens kan håndteres. Herunder gives råd til nonfarmakologiske tiltag, og desuden beskrives særlige situationer, hvor antipsykotisk behandling kan være indiceret.

Vurdering af patienten med demens og BPSD

BPSD opstår ofte på grund af uopfyldte basale behov. Ved nyopstået BPSD hos en patient med demens er det vigtigt at få afklaret, om der er tale om akut organisk delirium (delir). Demens er den stærkeste risikofaktor for delir, og somatisk sygdom hos personer med demens vil ofte være ledsaget af delir. Kardinalsymptomet ved delir er svækket opmærksomhedsfunktion. Desuden ses ved delir kognitiv svækkelse, påvirket psykomotorik og ændret døgnrytme. Delir opstår akut/subakut og fluktuerer. Med til diagnosekriterier for delir hører også evidens for hjerneorganisk ætiologi, dvs. at tilstanden er forårsaget af akut sygdom og/eller medicinpåvirkning. Det kan i sagens natur være meget vanskeligt at skelne mellem delir og BPSD, og nyopståede adfærdsændringer hos en person med demens bør altid afstedkomme somatisk vurdering og kritisk medicinrevision.

 

Både biologiske, psykologiske og sociale forhold kan forårsage BPSD, hvilket blandt andet omfatter utilstrækkelig ernæring, søvnforstyrrelser, social kontakt og ændringer i personens miljø.

De fleste tilfælde af BPSD remitterer spontant efter fire uger uden farmakologisk behandling [7].

 

Boks 1.Om BPSD (Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia).

•Opstår hos over 90% af personer med demens •Er en samlet betegnelse for en gruppe symptomer, bl.a. agitation, aggression, rastløshed, omkringvandren, repetitive vokalisationer, angst, søvnforstyrrelser, hallucinationer, vrangforestiller og apati •Kan variere over tid, både mht. forskellige symptomer og varierende sværhedsgrad

Effekt af antipsykotika til BPSD

Effekten af antipsykotika på BPSD er i de fleste studier kun undersøgt over kortere behandlingsperioder på 6-12 uger, hvor der er vist en statistisk signifikant, men klinisk beskeden effekt af antipsykotika sammenlignet med placebo [8]. Effektstørrelse for andengenerationsantipsykotika sammenlignet med placebo svarer til en gennemsnitlig reduktion på 3,3 point på Neuropsychiatric Inventory-skalaen, der går fra 12 til 144 mulige point [9]. Normalt betragtes en reduktion på fire point eller 30% reduktion som værende klinisk betydende [9, 10]. Behandling ud over 12 uger har ikke vist nogen effekt på BPSD [2, 8], og der er ingen forskel i effekt mellem første- og andengenerationsantipsykotika [3]. De hyppigst anvendte antipsykotika mod BPSD er quetiapin, risperidon, olanzapin og haloperidol, hvilke også er de bedst undersøgte. Haloperidol, olanzapin og særligt risperidon har vist statistisk signifikant effekt på symptomerne psykose, aggression og agitation ved Alzheimers demens, men ikke på øvrige BPSD-symptomer. Flere studier har ikke fundet statistisk signifikant effekt af quetiapin [12]. Det er fundet, at effekten generelt er mindre ved mildere grader af BPSD [3].

 

Boks 2.Ved nyopstået BPSD: overvej organisk delir og vurder følgende.

•Søvnforstyrrelser •Infektion, fx urinveje eller lunger •Smerter •Ændringer i medicin •Obstipation •Utilstrækkelig ernæring •Dehydrering •Feber •Nedsat syn og hørelse •Skift i omgivelser, fx ved flytning eller indlæggelse

 

Risperidon er det eneste andengenerationsantipsykotikum, der er godkendt til behandling af symptomer ved BPSD hos personer med demens. Det er godkendt til kortvarig symptomatisk behandling (op til seks uger) af vedvarende aggression hos patienter med moderat til svær Alzheimers demens, som har haft manglende respons på nonfarmakologisk behandling, og som er til fare for sig selv eller andre. Haloperidol, et førstegenerationsantipsykotikum, er også godkendt til behandling af symptomer ved BPSD hos personer med demens. Haloperidol har indikationsteksten vedvarende aggression og til behandling af psykotiske symptomer hos patienter med moderat til svær Alzheimers demens og vaskulær demens, når nonfarmakologisk behandling har slået fejl, og når der er risiko for, at patienten skader sig selv eller andre. Patienter bør om muligt behandles med lægemidler, der er godkendt til indikationen, medmindre specifikke individuelle forhold taler imod dette. 

Hvis der er indikation for antipsykotisk behandling, anbefales det, at andengenerationsantipsykotika anvendes frem for førstegenerationsantipsykotika. Det skyldes, at risikoen for ekstrapyramidale bivirkninger og QT-forlængelse er lavere for andengenerationsantipsykotika [11, 12].

 

Tabel 1. Doseringsforslag og opmærksomhedspunkter for udvalgte antipsykotika [13-18].
Antipsykotikum	Startdosisved BPSD(anbefalet maks. dosis), mg	Interagerende lægemidler,som øger plasmakoncentra-tionen af pågældende anti-psykotikum	Antikolinergeffekt:mundtørhed,urinretention,svimmelhed m.fl.	Fremhævedebivirkningera
Risperidonb	0,25 (2)	Hæmmere af CYP2D6, fx fluoxetin, duloxetin, sertralin, terbinafin	+	Dosisafhængige EPS, mulig QT-forlængelse
Haloperidolb	0,5 (2)d	Hæmmere af CYP2D6, fx fluoxetin, duloxetin, sertralin, terbinafinHæmmere af CYP3A,fx clarithromycin, itraconazol	–/+	EPS, QT-forlængelse
Olanzapin(off-label)c	2,5 (10)	Hæmmere af CYP1A2,fx ciprofloxacinHæmmere af CYP2D6, fx fluoxetin, duloxetin, sertralin, terbinafin	++	Vægtøgning,sedation, betinget QT-forlængelsee
Quetiapin(off-label)c	25 (200)	Hæmmere af CYP3A,fx clarithromycin, itraconazol	++	Vægtøgning,sedation, betinget QT-forlængelsee
BPSD = behavioural and psychological symptoms of dementia; EPS = ekstrapyramidale symptomer. a) NB: alle præparaterne kan medføre bevægelses- og kognitionsforstyrrelser. b) Lægemiddel godkendt til behandling af symptomer, der ses ved BPSD i visse tilfælde. c) Lægemiddel er ikke godkendt til behandling af symptomer, der ses ved BPSD (off-label). d) Oral opløsning skal anvendes ved enkeltdoser under 1 mg, som ikke kan opnås med tabletter e) Ses fx ved enten overdosis, lav p-K+- eller p-Mg2+-koncentration, samtidig brug af andet lægemiddel med risiko for torsades de pointes.

 

Bivirkninger ved antipsykotisk behandling af BPSD

Der er beskrevet en lang række bivirkninger ved behandling af BPSD med antipsykotisk medicin. Overordnet inkluderer disse varierende grader af sedation, nedsat kognitiv funktion, konfusion, påvirket gangfunktion, øget risiko for fald, pneumoni, urinvejsinfektioner, urininkontinens, perifere ødemer, feber, ændret appetit og vægtøgning/-tab samt ekstrapyramidale bivirkninger, se Tabel 1. Desuden er behandlingen associeret med alvorlige bivirkninger som apopleksi, akut myokardieinfarkt (AMI), ventrikelarytmi, forlænget QTc og øget mortalitet. Risikoen for cerebrovaskulære bivirkninger er ca. trefoldigt øget i kliniske forsøg med patienter med demens i behandling med antipsykotika [3]. Tilsvarende er risikoen for kardiovaskulære bivirkninger (herunder hjertesvigt, arytmi og tromboembolier) sammenlignet med placebo forhøjet [19].

Mortalitet

En metaanalyse af 17 randomiserede, placebokontrollerede, kliniske forsøg (n = 5.106), der blandt andre undersøgte olanzapin, quetiapin eller risperidon hos personer med demens, viste en øget absolut mortalitetsrisiko på 1,9% i forhold til placebo (mortalitetsrisiko på 4,5% for antipsykotika vs. 2,6% for placebo). Behandlingstiden i studierne var i gennemsnit ti uger. Risikoen ved førstegenerationsantipsykotika er muligvis endnu højere [8]. Det europæiske lægemiddelagentur EMA og den amerikanske lægemyndighed FDA har på denne baggrund udstedt advarsler om brugen af antipsykotika til personer med demens [20, 21]. Risikoen for død er vist at være højest inden for de første fire måneder ud af en samlet behandlingstid på omkring seks måneder [22], men der er påvist en øget dødelighed i mindst to år ved fortsat behandling med antipsykotika [3]. Mekanismen bag den øgede dødelighed er ukendt, men ud over alvorlige bivirkninger som apopleksi, AMI og arytmogene effekter medfører de fleste antipsykotika øget sedation, som kan føre til væskeretention, venøse tromboser og infektioner, hvilket ligeledes kan øge risikoen for død [7].

Hvornår kan antipsykotika være indicerede?

Antipsykotika kan i særlige tilfælde være indicerede. Dette gælder fx hos personer med demens med præeksisterende psykiatrisk komorbiditet eller et fåtal af personer med demens, hvor psykotiske symptomer fremstår svært pinefulde, eller hvis personen er til fare for sig selv eller andre, eksempelvis hvis agitation og udadreagerende adfærd nødvendiggør hurtig intervention, og hvor nonfarmakologiske tiltag ikke har haft tilfredsstillende effekt [23]. Anvend lavest mulig dosis i kortest mulig tid.

Det er speciallæger i psykiatri, der vurderer, om der er behov for længerevarende behandling med antipsykotiske lægemidler, men andre læger kan undtagelsesvis starte behandling med antipsykotiske lægemidler. Doseringen af antipsykotika bør være mellem en tiendedel og halvdelen af de doser, der normalt anvendes hos yngre [24]. Ved start af behandlingen skal der fastsættes et tidspunkt for revurdering af behandlingen, herunder stillingtagen til udtrapning/seponering, som skal forsøges, hvis præparatet ikke har haft tilstrækkelig effekt inden for fire uger [25]. Efter udtrapning skal patientens symptomer vurderes mindst en gang månedligt i mindst fire måneder [25].

 

Boks 3.Brug af antipsykotika til patienter med demens.

•Anvend lavest dosis i kortest mulig tid •Fastsæt tidspunkt for revurdering af behandling ved opstart •Forsøg udtrapning/seponering ved utilstrækkelig effekt inden for 4 uger

Seponering af antipsykotika

Den nationale kliniske retningslinje for demens og medicin har en stærk anbefaling om at seponere antipsykotisk medicin hos personer med demens i langvarig behandling (> 3 måneder). De fleste patienter oplever ikke forværring af BPSD ved seponering af antipsykotika [26]. Seponering bør generelt ske ved langsom udtrapning og bør planlægges i samarbejde med patienten, de pårørende og relevant plejepersonale. 

Nonfarmakologiske tiltag

Nonfarmakologiske tiltag er førstevalg til behandling af BPSD. Sundhedsstyrelsens nationale kliniske retningslinje for forebyggelse og behandling af adfærdsmæssige og psykiske symptomer hos personer med demens anbefaler en række nonfarmakologiske tiltag, der kan forebygge og behandle adfærdsforstyrrelser [23]. De nonfarmakologiske tiltag omfatter blandt andet personcentreret omsorg, superviseret konditionstræning, søvnhygiejne, musikterapi og reminiscensterapi, hvor konkrete genstande såsom fotografier anvendes til at fremkalde erindringer. Desuden er det vist, at målrettet indsats med uddannelse af plejepersonale kan nedsætte forbruget af antipsykotika anvendt til behandling af BPSD. De undersøgte uddannelsesprogrammer indeholdt blandt andet oplysning om den begrænsede effekt samt kendte bivirkninger til antipsykotika og diverse teorier om håndtering af adfærdsmæssige problematikker. Samtidig fandt man, at forbruget af antipsykotika ikke nødvendigvis afhænger af personalenormeringen, men snarere organisationens ”kultur” på området [27].

  

Boks 4.Eksempler på nonfarmakologiske tiltag mod BPSD.

•Personcentreret omsorg •Søvnhygiejne •Superviseret konditionstræning •Aroma- og lysterapi •Musikterapi

Referencer

 

1. Nationalt Videnscenter for Demens. Tal og statistik om demens. www.videnscenterfordemens.dk/statistik/ (8. okt 2018).
2. Zuidema S, Koopmans R, Verhey F. Prevalence and predictors of neuropsychiatric symptoms in cognitively impaired nursing home patients. J Geriatr Psychiatry Neurol 2007;20:41-9.
3. Tampi RR, Tampi DJ, Balachandran S et al. Antipsychotic use in dementia: a systematic review of benefits and risks from meta-analyses. Ther Adv Chronic Dis 2016;7:229-45.
4. Steinberg M, Shao H, Zandi P et al. Point and 5-year period prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia: the Cache County Study. Int J Geriatr Psychiatry 2008;23:170-7.
5. Sundhedsdatastyrelsen. Monitorering af forbruget af antipsykotika til borgere med demens. Sundhedsdatastyrelsen, 2018.
6. Sundheds- og Ældreministeriet. Statusrapport på demensområdet i Danmark. Sundheds- og Ældreministeriet, 2016.
7. Nationalt Videnscenter for Demens. En vejledning i god praksis for personale i sundhedssektoren og ældreplejen 2017. www.videnscenterfordemens.dk/media/1269532/bpsd_vejledning_rev-kj-juni-2017.pdf.
8. Ballard C, Howard R. Neuroleptic drugs in dementia: benefits and harm. Nat Rev Neurosci 2006;7:492-500.
9. Wang J, Yu JT, Wang HF et al. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: a systematic review andmeta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:101-9.
10. npiTEST. NPI FAQs. http://npitest.net/faqs.html (8. okt 2018).
11. Gareri P, Segura-García C, Manfredi VG et al. Use of atypical antipsychotics in the elderly: a clinical review.   Clin Interv Aging 2014;9:1363-73.
12. Zuidema SU, Van Iersel MB, Koopmans RTCM et al. Efficacy and adverse reactions of antipsychotics for neuropsychiatric symptoms in dementia: a systematic review. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:1565-73.
13. UpToDate. https://www.uptodate.com/home (8. okt 2018).
14. CredibleMeds. www.crediblemeds.org.
15. Pro.medicin.dk. www.pro.medicin.dk (8. okt 2018).
16. English BA, Dortch M, Ereshefsky L et al. Clinically significant psychotropic drug-drug interactions in the primary care setting. Curr Psychiatry Rep 2012;14:376-90.
17. Urichuk L, Prior T, Dursun S et al. Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome P450 enzymes and relevance for drug-drug interactions. Curr Drug Metab 2008;9:410-8.
18. Use of antipsychotics in behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD). Discussion guide. https://thewellhealth.ca/wp-content/uploads/2016/04/UseofAntipsychotics_PrimaryCare2016-2.pdf.
19. Maher AR, Maglione M, Bagley S et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2011;306:1359-69.
20. FDA Public Health Advisory. Deaths with antipsychotics in elderly patients with behavioral disturbances. http://psychrights.org/drugs/FDAantipsychotics4elderlywarning.htm (8. okt 2018).
21. European Medicine Agency. CHMP Assessment report on conventional antipsychotics. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/01/WC500054057.pdf (8. okt 2018).
22. Kales HC, Kim HM, Zivin K et al. Risk of mortality among individual antipsychotics in patients with dementia. Am J Psychiatry 2012;169:71-9.
23. Sundhedsstyrelsen. National klinisk retningslinje for forebyggelse og behandling af adfærdsmæssige og psykiske symptomer hos personer med demens. Sundhedsstyrelsen, 2018.
24. Sundhedsstyrelsen. Vejledning om behandling med antipsykotiske lægemidler til personer over 18 år med psykotiske lidelser. Sundhedsstyrelsen, 2014.
25. The American Psychiatric Association. Practice guideline on the use of antipsychotics to treat agitation or psychosis in patients with dementia. Guidelines and Implementation. https://psychiatryonline.org/doi/book/10.1176/appi.books.9780890426807 (8. okt 2018).
26. Sundhedsstyrelsen. National klinisk retningslinje for demens og medicin. Sundhedsstyrelsen, 2018.
27. Richter T, Meyer G, Möhler R et al. Psychosocial interventions for reducing antipsychotic medication in care home residents. Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD008634.