Lægemiddelinduceret forlænget QTc og risiko for arytmi

• Søren Viborg Vestergaard Klinisk Farmakologi, Aarhus Universitetshospital Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital
• Per Damkier Farmakologi, Odense Universitetshospital Forskningsenhed for Klinisk Farmakologi, Klinisk Institut, Syddansk Universitet
• Finn Lund Henriksen Hjertemedicinsk Afdeling B, Odense Universitetshospital Kardiologisk Forskningsenhed, Klinisk Institut, Syddansk Universitet

Hovedbudskaber

• Forlænget QTc på EKG’er kan anvendes som risikomarkør for alvorlige pro-arytmier, som er en kendt sjælden bivirkning til visse lægemidler (Faktaboks 1).

• Pga. risiko for forlænget QTc bør valg af præparat, dosis og kombinationsbehandling grundigt overvejes ved opstart af QTc-forlængende lægemidler, men en for restriktiv holdning bør ikke hindre en påkrævet behandling.

• Ved ordination eller dosisøgning af et lægemiddel med kendt risiko for QTc-forlængelse bør det afklares om patienten har øvrige risikofaktorer (fx eksisterende QTc-forlængelse og høj alder) (Faktaboks 2). Jo flere risikofaktorer, desto højere samlet risiko.

• Visse psykofarmaka kan opstartes uden forudgående EKG (Faktaboks 3).

• Ved behov kan kardiolog kontaktes mhp. at revidere patientens medicin, og vurdere mulighed for at mindske en mulig arytmi-risiko.

Flere typer af lægemidler kan påvirke den elektriske impulsoverledning i hjertet. Dette afspejles i et forlænget QT-interval (herefter benævnt ”forlænget QTc”), hvilket øger risikoen for rytmeforstyrrelser, som i sjældne tilfælde kan være alvorlige. I indlægssedler, produktresuméer og guidelines møder både læger og patienter ofte generelle advarsler om forsigtighed eller kontraindikation pga. risiko for potentielt alvorlig pro-arytmi. Disse generelle advarsler er oftest ude af proportion med den reelle risiko ved behandlingen. I det følgende giver vi et kort overblik over emnet med fokus på håndtering af risikoen for lægemiddelinduceret forlænget QTc i almen praksis.

Erhvervet langt QT

QT-intervallet afspejler den samlede varighed af depolarisering (pumpefasen) og repolarisering (afslapningsfasen) af hjertemuskulaturen (Figur 1) [1,2]. Repolariseringen er nødvendig for at cellerne er i stand til igen at blive depolariseret i den regelmæssige pumpecyklus. En forsinket repolarisering erkendes på et EKG som forlænget QTc, hvilket kan anvendes som risikomarkør for pro-arytmien Torsade de Pointes. Pro-arytmien er ofte kortvarig og selvlimiterende, men i ca. 10% af tilfældene udvikler den sig til ventrikulær takykardi (VT) og hjertestop [2].

Der er ikke nogen fast objektiv grænse for, hvornår QTc er forlænget. Der er konsensus om at QTc >480 ms (470 ms for mænd) er klart øget og i sig selv forbundet med en øget risiko for proarytmi [1-3]. QTc-intervallet er ikke den eneste risikofaktor for pro-arytmi, da tilstedeværelse af andre faktorer, såsom høj alder og elektrolytforstyrrelser, yderligere øger risikoen for pro-arytmi [2,4]. Vedvarende QTc-forlængelse betegnes langt QT-syndrom (LQTS), hvilket enten kan være ”erhvervet”, fx udløst af et lægemiddel, eller ”medfødt” ved genetisk disposition. Heraf er det erhvervede LQTS klart hyppigst og ofte mulig at håndtere i almen praksis, hvorimod medfødt LQTS bør udredes ved specialister i arvelige hjertesygdomme [1,4].

Estimering af QTc

QT-intervallet kan beregnes manuelt ud fra et elektrokardiogram (EKG), men hovedparten af apparater i klinikken viser et automatisk beregnet QTc på EKG’et [2]. Ved højere puls afvikles hvert hjerteslag over kortere tid, og QT-intervallet skal tilsvarende forkortes. For at kunne sammenligne QT-intervaller taget ved forskellig puls kan intervallet korrigeres (QTc) ved at standardisere til en puls på 60 [4]. Ofte estimeres én eller begge korrektioner automatisk i form af Bazett’s (QTcB) og Fridericia’s (QTcFd) korrektion [3], men ældre apparater rapporterer kun det rå QT-interval, som efterfølgende kan korrigeres online [5]. Fridericias’ bør anvendes ved puls på >70, imens Bazett’s korrektion primært er valid ved puls <70 og overestimerer QTc betydeligt ved højere puls (særligt ved QTc >500 ms) [4]. Det automatisk angivne QTc er dog ikke altid retvisende hos personer med grenblok og atrieflimren, så ved mistanke om forlænget QTc hos disse, anbefales rådføring med en kardiolog [4-7].

QT-forlængende lægemidler

Mange lægemidler kan i større eller mindre grad påvirke QTc-intervallet, og denne risiko er typisk undersøgt grundigt af producenten og vurderet af Europæiske Lægemiddel Agentur (EMA), før et lægemiddel kommer på markedet i Danmark [7]. Den regulatoriske påtegning om risiko for QT-forlængelse er ud fra et klinisk perspektiv ofte meget konservativt i en klinisk kontekst. Derfor bør en klinisk vurdering inddrage øvrige aspekter (især karakteren af behandlingsindikation og tilgængelighed af alternativer) før opstart af en behandling med et lægemiddel, som potentielt kan forlænge QTc [4,7].

Psykofarmaka er den type lægemidler, som hyppigst giver forlænget QTc og pro-arytmi, men også andre grupper af lægemidler kan øge QTc (Faktaboks 1) [4,8-10].

Risikoen for pro-arytmi

Risikoen for pro-arytmi er svær at vurdere - også blandt patienter med forlænget QTc. Dette skyldes bl.a., at risikoen for pro-arytmi stiger gradvist i takt med stigende QTc og ved tilstedeværelse af øvrige risikofaktorer (Fak- taboks 2). Desuden er risikoen forskellig fra lægemiddel til lægemiddel uagtet QTc-forlængelsen [4,8]. For ek- sempel kan patienter i behandling med amiodaron have betydeligt forlænget QTc uden at opleve pro-arytmi [1,11], imens behandling med haloperidol kan øge risiko- en betydeligt trods stoffets beskedne QTc-forlængende virkning [12,13].

Det er forsøgt, at udvikle modeller til vurdering af prognosen hos patienter med LQTS, men de har endnu ikke vundet indpas i klinikken [14,15]. Der er til gengæld evidens for, at risikoen stiger betydeligt ved flere samtidige risikofaktorer, hvilket kan være kombination af ét eller flere QTc-forlængende lægemidler med øvrige risikofaktorer (Faktaboks 1 og 2) [4,10].

Hvor kan læger søge information om QT-forlængelse?

Produktresuméet for næsten alle lægemidler indeholder information om et evt. QTc-forlægende potentiale, og informationen er godkendt af danske og europæiske myndigheder [16]. Informationen i produktresumeet stammer ofte fra præ-kliniske og tidlige kliniske forsøg, hvor potentialet vurderes. Påvisning af QTc-forlængende potentiale i klinikken efter at lægemidlet er godkendt til klinisk anvendelse kan føre til en opdatering af produktresumeet. Som for øvrige bivirkninger fjernes advarsler om potentielle bivirkninger sjældent fra produktresuméer [17]. En regulatorisk kontraindikation for behandling begrundet med risiko for QTc-forlængelse kan opleves unødigt restriktiv, da patienter ofte vil kunne opstarte eller fortsætte behandlingen, hvis risikoen vurderes før og monitoreres efter opstart (Faktaboks 2 og 4) [4]. En regulatorisk kontraindikation forhindrer ikke lægen i at anvende lægemidlet, så længe man agerer i overensstemmelse med Autorisationslovens §17 om at vise omhu og samvittighedsfuldhed. I praksis skal man være særlig omhyggelig med sine overvejelser og journalføre dette. Ved tvivl, kan man altid konferere med en kardiolog eller klinisk farmakolog.

Kardiologiske, psykiatriske og klinisk farmakologiske specialister udgav i 2023 version 2 af rapporten ”Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka” med gennemgang af evidensen og kliniske anbefalinger til vurdering og håndtering af risikoen for QT-forlængelse [4]. I rapporten understreges det, at en for restriktiv holdning til behandling med lægemidler med potentiale for QT-forlængelse ikke må hindre indikeret behandling af en alvorlig psykisk sygdom [4]. I rapporten findes en rød-gul-grøn-liste som afspejler risikoen for QT-forlængelse for hvert af de hyppigst anvendte psykofarmaka samt en algoritme til klinisk vurdering og behov for EKG-kontrol mv. (Figur 2) [4]. Selvom der i rapporten er fokus på psykofarmaka, kan de kliniske anbefalinger og fremgangsmåden i algoritmen anvendes generelt ved behandling med lægemidler med risiko for QT-forlængende potentiale (Faktaboks 1 og Figur 2) [4]. Endelig udpeges der i rapporten en række lægemidler, der trods advarsel om forlænget QTc kan opstartes uden forudgående EKG hos patienter uden risikofaktorer for forlænget QTc og proarytmi (Faktaboks 3).

Risikofaktorer

Foruden lægemidler med potentiale for QT-forlængelse (Faktaboks 1 [4,10]), findes adskillige selvstændige risikofaktorer for forlænget QTc og proarytmi (Faktaboks 2 [4,10]). Både tilstedeværelse af flere risikofaktorer og intensivering af hver faktor antages generelt at øge risikoen for pro-arytmi, fx ved meget høj alder, svær elektrolytforstyrrelse, og høje doser af lægemidler, men også ved farmakokinetiske interaktioner, som kan medføre flerfold øget eksponering for lægemidlerne [18].

Hvornår skal der tages EKG?

EKG kan undlades ved ”grønne” og enkelte ”gule” læge- midler i den nationale vejledning om psykofarmaka og QTc. For eksempel har seneste ekspertvurdering fast- slået at EKG kan undlades før behandling med sertralin, hvis patienten er uden risikofaktorer (Faktaboks 3) [4].

For de øvrige lægemidler med påvist QT-forlængende potentiale (sv.t. øvrige ”gule” eller ”røde” lægemidler) er fremgangsmåden som anført i Faktaboks 4 [4, 21-25] ba- seret på ekspertkonsensus. Disse anbefalinger gælder også før kortvarig behandling med fx visse antibiotika og svampemidler, da pro-arytmi kan udvikles kort efter behandlingsstart med yderligere QTc-forlængende lægemidler [8].

Cases – eksempler på specifikke kliniske overvejelser

Case 1 – Behov for dosisjustering?

27-årig mand med periodisk depression siden ungdom- men og ADHD diagnosticeret for to år siden. Har været i behandling med citalopram 30 mg igennem de seneste godt 5 år med god effekt og acceptable bivirkninger.

På EKG hos egen læge blev målt QTcB på 395 ms før opstart, og imellem 420 og 425 ms ved de efterfølgende årskontroller.

I forbindelse med udredning for ADHD ved privat psykiater blev der opstartet behandling med methylphenidat med god effekt (aktuel døgndosis 70 mg). Patienten er nu afsluttet til egen læge og angiver, at han for første gang har haft overskud til socialt liv og uddannelse det seneste år. Egen læge vurderer tilsvarende klar objektiv psykisk bedring. Ved seneste ADHD-årskontrol måler egen læge QTcB på 445 ms (puls 68), og lægen overvejer nu om der er behov for dosisjustering af citalopram eller methylphenidat pga. stigningen i QTc?

Svar: En stigning på i alt 50 ms fra 395 ms før opstart til 445 ms kræver ikke i sig selv en justering af behandlin- gen med et rødt og et grønt lægemiddel (jf. algoritme, Figur 2) [4]. Til gengæld bør QTc kontrolleres og om- lægning til fx sertralin overvejes, hvis patienten udvikler andre risikofaktorer for forlænget QTc og proarytmi, fx hypokaliæmi (Faktaboks 2 og Faktaboks 4). Ved tvivl kan behovet for ekstra EKG-kontrol eller justering af behand- ling drøftes med kardiolog.

Case 2 – Terapivalg til søvnstøtte?

55-årig kvinde behandlet med sertralin 150 mg de seneste 6 mdr. mod depressiv enkeltepisode. Egen læge tog ikke EKG før opstart af behandlingen, pga. fraværet af øvrige risikofaktorer (Faktaboks 2), og ved den planlagte halvårskontrol findes ingen nytilkomne kardielle klager og QtcB er på 490 ms. Patienten angiver overfor egen læge at have det godt bortset fra, at hun stadigt har svært ved at falde i søvn, fordi hun tænker på sin nyligt afdøde mor. Lægens anbefalede søvnhygiejniske tiltag har ikke hjulpet de seneste 5 uger. Patienten efterspørger nu en sovepille til de kommende dage, da hun har en vigtig jobsamtale næste uge, hvor hun ønsker at være udhvilet. Egen læge overvejer at ordinere p.n. quetiapin 25 mg til natten - er dette problematisk ift. QT-forlængelse?

Svar: Ved indikation for kortvarig farmakologisk søvnstøtte, bør overvejes et lægemiddel uden QTc-forlængende potentiale (fx benzodiazepinderivat, som også er første- valg [19]) til patienter med forlænget QTc eller med flere risikofaktorer for forlænget QTc og arytmi (Faktaboks 3). Benzodiazepiner kan desuden overvejes som alternativ til antipsykotika (fx akut beroligende) eller antidepressiva (fx mod angst) til patienter med forlænget QTc eller øvrige risikofaktorer (Faktaboks 2).

Case 3 - Valg af antibiotikum ved medfødt LQTS?

26-årig kvinde har ved egen læge fået målt QTc på 500-510 ms ved gentagne EKG-målinger den seneste uge. EKG’erne blev taget i forbindelse med helbredstjek efter patientens mor døde uventet i en alder af 52 år, og patienten afventer udredning for medfødt LQTS i Klinik for Arvelig Hjertesygdom. Imidlertid kommer patienten nu i en akuttid, og egen læge ønsker at opstarte antibiotika mod samfundserhvervet pneumoni. Patienten har CAVE for penicillin. Hvilke typer antibiotika kan anvendes ved penicillinallergi mod pneumoni uden risiko for yderligere QT-forlængelse?

Svar: De vanlige valg i denne situation er makrolider (fx clarithromycin eller roxithromycin) [20], men disse må frarådes hos denne patient pga. deres QT-forlængende potentiale [4,10]. Behandling må afhænge af dyrkningsvar og konfereres med mikrobiolog. Hvis der er indikation for akut behandling, må patienten indlægges til behandling med i.v. cefuroxim. Patienten bør også henvises til udredning for penicillinallergi.