Polyfarmaci og behandlingsprioritering - "Vovede eksempler" 1. del

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

 

Af Lene Reuther i samarbejde med Jens Peter Kampmann, Hanne R. Christensen, Tage Lysbo Svendsen, Peter Vestergaard, Niels Seersholm, Jørgen Rungby.

 

Der har de seneste år været fokus på polyfarmaci og complianceproblemer, samt hvordan man som praktiserende læge løser dette i en travl klinisk hverdag. Evidensen for og krav til behandling stiger i næsten alle specialer, og sygdomme som hypertension, diabetes, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), hjerteinsufficiens og osteoporose er blot eksempler på, at man ofte - og ifølge guidelines - ender med at behandle med et betydeligt antal lægemidler.
Det er forbundet med compliance-problemer, og prioritering kan komme på tale. Men hvordan? Flere studier viser, at compliance nedsættes ved behandling med mere end 3 lægemidler daglig (1) samt ved dosering mere end 2 gange daglig (2).  Derfor rejser der sig spørgsmål som:
Hvad kan det bedst betale sig at behandle?
Én sygdom til bunds eller lidt af hver?
Hvor meget får vi ud af at tillægge det 10. lægemiddel, og hvorledes vil dette så påvirke compliance af anden behandling?

Vi har valgt at diskutere disse problemfelter i 4 sygehistorier.
Vi mener, det ideelle er at behandle alle patienter optimalt og følge guidelines inden for alle sygdomme, og at patienten er fuldstændig kompliant. Sådan er det imidlertid ikke. I mange tilfælde lades den praktiserende læge tilbage uden værktøjer til prioritering mht. optimal behandling. Dette forsøger denne artikel at adressere.
Selvom man kunne komme igennem med den tilsyneladende mest optimale behandling, må det dog indrømmes, at man ikke kender sandheden, når alle guidelines skal følges på tværs af sygdomme og på tværs af patienter, og man kan ikke afvise, at de forskellige behandlingsregimer vil kunne påvirke hinanden på en indtil nu ikke kendt måde.
Yderligere må det erindres, at forebyggende indsatser, der har stor gavnlig effekt på populationen, ikke altid tilbyder enkelt individer nogen sundhedsgevinst.
Vi bad 4 videnskabelige selskaber (Dansk Hypertensionsselskab, Dansk Knoglemedicinsk Selskab, Dansk Endokrinologisk Selskab og Dansk Lungemedicinsk Selskab) om at udpege en kontaktperson mhp. at opnå af en konsensusløsning specialerne imellem, idet flere sygdomme er til stede i hver sygehistorie. Behandlingsforslag fra GOBSAT (good old boys sitting around the table) kan være gode, selv om evidensen til tider er mangelfuld.
Det er oplagt, at forslagene til en vis grad er subjektive, og en anden gruppe kunne have valgt anderledes. Det skal også indrømmes, at praktiserende læger pga. omstændighederne i en del tilfælde er tvunget til at behandle på en anden måde end specialisterne. Ikke desto mindre er dette dog et forsøg på at imødekomme et gentaget ønske om en sådan artikel fra praktiserende læger, hvor ømfindigt, det end måtte være.
Som referencer er der overvejende angivet primær litteratur, men også sekundær litteratur (fx vejledninger fra Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM)) er anvendt, hvor det er fundet relevant.
Til hjælp for forståelse af gruppens prioritering af lægemiddelbehandlingen i de 4 cases, indeholder artiklen en oversigt (Tabel.1.) med angivelse af forskellige terapigruppers effekt, vurderet som number needed to treat, NNT: antal patienter, der behandles i observationsperioden for at én patient undgår én uønsket hændelse.
Gruppen er opmærksom på, at en direkte sammenligning af terapigruppernes effekt ikke er mulig, da studierne har forskellige inklusionskriterier, effektmål, observationsperiode etc. Trods dette repræsenterer det dog den almindelige hverdagssituation.
Ved valg af lægemidler er der som udgangspunkt kun angivet lægemidlernes aktive indholdsstof. Hvis der kun findes et lægemiddel med det aktive indholdsstof, er handelsnavnet angivet.

Case 1:

67-årig mand med hypertension og BT på ca.150/100 mm Hg (ubehandlet) og længerevarende diabetes mellitus. Overvægtig med et BMI på 30, ryger ca. 20 cigaretter om dagen og drikker angiveligt 2-3 øl per dag. Har nu et persisterende faste-blodsukker på 12 mmol/l. HbA1c på 8 %, S-kolesterol: 6,5 mmol/l og LDL: 4,5 mmol/l.
Der er påvist mikroalbuminuri på 250 mg per døgn og en urinalbumin/kreatinin-ratio over 2.5 mg/mmol.
Lungefunktionen viser FEV1 på 1,2 l.  (FVC er 2,5 l) svarende til en svær KOL.
Der er behov for at behandle både patientens hypertension, diabetes (fedme), KOL og hyperkolessterolæmi.
Hvis patienten kan ”klare alt”, hvordan skal de forskellige behandlinger da prioriteres? Hvorledes skal rygeafvænning og rygeafvænningsmidler prioriteres?

Svar på case 1

Non-farmakologisk behandling bør altid forsøges og vil kunne reducere BT med 7-10/2-3 mm Hg (3).
Behandling med lipidregulerende midler og antihypertensiva skønnes i dette tilfælde lige effektive mht. forebyggelse af morbiditet og mortalitet (se faktaboks), men generelt er det ved antihypertensiva apopleksier, der reduceres, mens det ved brug af lipidregulerende midler er AMI, der reduceres. Da apopleksi for den enkelte og for samfundet skønnes at være forbundet med større gene og omkostninger, prioriteres det at forebygge apopleksi før AMI, og antihypertensiv behandling vælges derfor primært frem for lipidregulerende behandling.
Monoterapi med en ACE-hæmmer, der kan doseres 1 x dagligt vælges (fx ramipril eller lisinopril), evt. i kombination med et diuretikum. Selv om behandlingsmålet ikke helt nås, vælges det at gå videre med et statin (fx simvastatin 40 mg) som lipidregulerende middel frem for at nå det eksakte behandlingsmål for BT.
Generelt antages det, at det er mere effektivt at behandle ”toppen” af flere sygdomme end én sygdom ”i bund”.
To nyere studier (4) og (5) har vist, at der ikke er indikation for acetylsalicylsyre (ASA) hos en patient med diabetes uden tidligere hjerte-karsygdom (primær profylakse), men da denne patient, ud over diabetes også har hypertension og hyperkolesterolæmi, bør han behandles med ASA 75 mg. dgl. (6). ASA kan vælges enten før eller efter statin-behandlingen.
Herefter prioriteres behandling med metformin1 g x 2.
Regulering af blodglukose prioriteres relativt lavt, idet bl.a. et nyligt randomiseret studie til belysning af værdien af at sænke blodglukose hos patienter med længerevarende dårligt kontrolleret type 2 diabetes viste, at intensiv blodglukose kontrol ikke har signifikant effekt på kardiovaskulære hændelser, død eller mikrovaskulære komplikationer. (7-10).
Et ikke uvæsentligt element i KOL behandlingen er symptomlindring. Hvis patienten primært har henvendt sig med åndenød, er det oplagt, at man må begynde med dette. Der kan forsøgsvis behandles med en kort- eller langtidsvirkende β2-agonist, der seponeres efter ca. 1. måned, hvis symptomatisk effekt udebliver. Hvis behandlingen har effekt, kan den evt. udskiftes med formoterol (der både virker akut og langtidsvirkende bronkiedilaterende). Spiriva (tiotropium) kan også forsøges, hvis patienten har mere end 2 eksacerbationer om året.
Ved simple gentagne opfordringer til rygestop vil 2-5 % ophøre med at ryge inden for et år.
(11). Såfremt non-farmakologisk behandling ikke er nok, bør motivation for rygestop forsøges understøttet af rygeafvænningsmidler (nikotinsubsitution, bupropion (Zyban) eller vareniclin (Champix)). Derved kan opnås ca. 20 % rygeophør på årsbasis (12).
Da effekten på mortalitet og morbiditet af rygestop oftest ligger mange år ud i fremtiden, og da compliance ofte er lav, prioriteres rygestop og rygeafvænningsmidler relativt lavt, specielt hvis patienten ikke skønnes motiveret. Dette kan der dog være forskellige holdninger til.

Endelig medicinstatus i prioriteret rækkefølge bliver således:

• Antihypertensiva (ramipril eller lisinopril, evt. i kombination med et diuretikum)
• Lipidregulerende middel (simvastatin, 40 mg)
• Tbl. ASA 75 mg
• Tbl. metformin 1g x 2
• Kort- eller langtidsvirkende β2-agonist, hvis effekt
• Spiriva hvis patienten har mere end 2 eksacerbationer om året
• Nonfarmakologisk behandling af rygning

Evt. rygeafvænningsmidler

Case 2:

75-årig kvinde, ryger ca. 3 cigaretter dgl. Har tidligere haft en mindre apoplexi, der kun har efterladt let styringsbesvær i de højresidige ekstremiteter.
Blodtrykket umiddelbart efter apopleksien for 3 år siden var 180/105 mm Hg, men er nu efter behandling med Centyl m. KCl 1 dgl., amlodipin 5 mg dgl. og ramipril 5 mg x 1 nede på
145/80 mmHg.
Fik efter apoplexien kombinationstablet med dipyridamol + ASA 200+25 mg 1 x 2 dgl. og Cipralex 10 mg dgl.
Har desuden diabetes med faste-BS-værdier omkring 7 mmol/l, HbA1c på 6 % og S-kreatinin på 150 mmol/l, mikroalbuminuri på 300 mg per døgn og en urinalbumin/kreatinin-ratio over 2.5 mg/mmol.
Patienten behandles med metformin 1 g x 2 dgl.
Har efter behandling med simvastatin 40 mg. dgl. et LDL-kolesterol på 3 mmol/l.
Har endelig i mange år som sovemedicin fået zolpidem 5 mg.
Erklærer nu, at hun ikke så regelmæssigt tager disse tabletter, der i alt er 10 om dagen, og at antallet af tabletter må reduceres. Hvilke lægemidler skal prioriteres højest?

Svar på case 2

Patientens diabetes er velreguleret (HbA1c på 6 %), og der er forhøjet serum kreatinin (150 mmol/l), hvorfor metformin bør seponeres under kontrol af HbA1c. Ved behov kan behandling med et sulfunylurinstof (glimepirid x 1 dgl.) institueres.
Da patienten ud over en tidligere apopleksi har hypertension og diabetes, prioriteres den antihypertensive behandling (mål-BT er 130/80) med dosisøgning af fx ramipril til 10 mg x 1 dgl. eller lisinopril i ækvieffektiv dosis, da begge kan doseres x 1 dgl. Alternativt, en kombination af ACE-hæmmer og et diuretikum.
Kombinationsbehandling med ASA 25 mg x 2 eller 75 mg dagligt plus dipyridamol (Persantin) 200 mg x 2 dagligt er vurderet over for ASA som monoterapi.
Det er signifikant bedre til at forebygge nye iskæmiske tilfælde fraset akut myokardieinfarkt (AMI). Kombinationsbehandlingen ser dog kun ud til at være bedre end ASA alene, når patienten, som i aktuelle sygehistorie, har flere risikofaktorer (13) og (14).
Effekten af clopidogrel, 75 mg dagligt er undersøgt over for ASA som monoterapi, og her fandtes en beskeden signifikant risikoreduktion for kombinationen af død, AMI og apopleksi på 0,5 % til fordel for clopidogrel alene, og risikoreduktionen størst hos patienter, der ud over apopleksien tidligere havde haft et myokardieinfarkt eller perifer arteriel lidelse (PAD) (15).  Kombinationsbehandling med clopidogrel og ASA sammenlignet med hvert af disse præparater for sig gav ingen gavnlig effekt, men et øget antal blødninger (16). Et nyere studie, (PRoFESS) har sammenlignet kombinationen af ASA (25 mg) plus dipyridamol 200 mg x 2 dagligt med clopidogrel 75 mg og fandt de 2 behandlingsregimer ligeværdige mht. at forebygge endnu en apopleksi og med færre blødningskomplikationer hos de clopidogrel-behandlede end hos de patienter, der blev behandlet med ASA plus dipyridamol (17).   
Det diskuteres ofte, hvorvidt anvendelse af acetylsalicylsyre, 50 mg er sufficient, men de fleste patienter med tidligere apopleksi har også en eller anden grad af aterosklerose i det kardiovaskulære system, hvor anvendelse af acetylsalicylsyre 75 mg rekommanderes. Undersøgelser over effekten af acetylsalicylsyre 75 mg + dipyridamol 400 mg vs. ASA 50 mg + dipyridamol 400 mg hos patienter med tidligere apopleksi, der kunne belyse dette, mangler.
Da der er behov for at reducere antallet af tabletter, vælges behandling med tbl. clopidogrel 75 mg (der har samme blødningetendens som ASA og nu er tilskudsberettiget og prismæssigt nærmer sig ASA - ca. 1,43 kr./DDD vs. 0,81 kr./DDD) - medførende en reduktion fra 2 til 1 tablet daglig). Alternativt kan vælges tbl. ASA, 75 mg. Se faktaboksen.
Lipidregulerende behandling (simvastatin 40 mg) fortsættes. Hvis en yderligere reduktion i LDL (til 2.5 mmol/l) ikke kan opnås på denne behandling, bør der skiftes til et andet statin i højere doser.
Da patientens apopleksi er 3 år gammel, og Cipralex-behandlingen påbegyndt umiddelbart herefter (til behandling af depression og patologisk gråd, der optræder hos ca. 50 % af apopleksipatienterne), er der en vis sandsynlighed for, at patienten kan undvære behandlingen, som derfor søges seponeret/aftrappet over nogle uger.
Endvidere forsøges patientens sovemedicin seponeret/aftrappet, jf. den nye vejledning fra Sundhedsstyrelsen (18)
Endelig bør patienten selvfølgelig anbefales rygestop.

Endelig medicinstatus, hvor antallet af lægemidler er reduceret fra 8 til 3, og antallet af tabletter er reduceret fra 10 til 3 med dosering x 1 dagligt ift. tidligere x 2 dagligt, bliver således:
Antihypertensiva (ramipril eller lisinopril, evt. i kombination med et diuretikum)
Tbl. ASA 75 mg dgl.
Lipidregulerende middel (simvastatin 40 mg)
Prioriteringen af lægemidlerne er udført efter bedste skøn, og en anden prioritering mellem disse 3 lægemidler vil også findes rimelig, da forskellen mellem de anførte NNT i fig. 1 (for en patient med tidligere apopleksi) ikke er stor.

Tabel.1. med angivelse af forskellige terapigruppers effekt (NNT).

Effektmål/hændelse	Effekt af anti hypertensiva­	Effekt af lipid regulerende midler­­ (højrisiko patienter)­­	Effekt af lipid regulerende midler (middelrisiko patienter)­­­	Effekt af antitrombotisk behandling v. tidligere AMI­­­­	Effekt af antitrombotisk behandling v. tidligere apopleksi­­­­
Apopleksi (total stroke)	77/4,7 år	71/5 år	250/4,1 år	200/2 år	40/3 år
Kardio vaskulær død	125/4,7 år	67/5 år	Ikke analyseret	71/2 år	59/3 år
Koronar hjertesygdom	142/4,7 år	47/5 år	82/4,1 år	55/2 år	166/3 år
Total mortalitet	111/4,7 år	56/5 år	172/4,1 år	83/2 år	66/3 år

NNT (number needed to treat) er antallet af patienter, der skal behandles i observationstiden for at forebygge én hændelse.

­ Tallene er middelværdier i 17 kontrollerede studier (RCT) med en gennemsnitlig observationstid på 4.7 år, omfattende 47.653 hypertensive patienter, hvor indgangsblodtryk og alder er meget forskellig. Der er ikke lavet differentieret opgørelse på patienter med høj hhv. lav risiko for hændelse, men vælges en gruppe af patienter med en høj risikoprofil er NNT naturligvis mindre (28).

­­Tallene stammer fra HPS studiet (Heart protection study) (29) med en gennemsnitlig observationstid på 5 år omfattende ca. 20.000 højrisikopatienter (tidligere kardiovaskulær sygdom eller diabetes).

­­­Tallene stammer fra en metaanalyse med 10 kontrollerede studier (30) med en gennemsnitlig observationstid på 4.1 år, omfattende ca. 70.000 patienter med risikofaktorer, men uden tidligere kardiovaskulær sygdom.

­­­­ Tallene stammer fra en metaanalyse (31) med en gennemsnitlig observationstid i gruppen med tidligere akut myokardieinfarkt (AMI) på 2 år; for patienter med tidligere apopleksi 3 år.

Da der er stor forskel i NNT afhængig af, om patienterne tidligere har haft AMI eller apopleksi som inklusionskriterium, er de inddelt i 2 grupper i figur 1.

Faktaboks med angivelse af forskellige thrombocytfunktionshæmmende midlers anvendelse 

Ved nonkardioembolisk apopleksi/TCI rekommanderes acetylsalicylsyre + dipyridamol (Persantin R) ved flere risikofaktorer Ved allergi/intolerans overfor acetylsalicylsyre og/eller dipyridamol anbefales clopidogrel Clopidogrel i monoterapi er kun bedre end acetylsalicylsyre i monoterapi hos patienter, der ud over apopleksien også tidligere har haft myokardieinfarkt/perifer arteriel lidelse Kombinationsbehandling med clopidogrel og acetylsalicylsyre sammenlignet med hvert af disse præparater for sig giver ingen gavnlig effekt, men et øget antal blødninger Kombinationen af acetylsalicylsyre plus dipyridamol vs. clopidogrel i monoterapi er ligeværdige mht. at forebygge endnu en apopleksi

Fortsættes i næste nummer af månedsbladet.

Referenceliste

1.  Vik SA, Maxwell CJ, Hogan DB. Measurement, correlates, and health outcomes of medication   adherence among seniors. Ann Pharmacother 2004;38:303-12.
2. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001;23:1296-310.
3. DSAM. Kliniks vejledning. Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis. 3. udgave. Forebyggelse af iskæmisk hjerte-kar-sygdom i almen praksis. En klinisk vejledning, DSAM  2007. 3. udgave.
4. Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T et al. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2134-41.
5. Belch J, MacCuish A, Campbell I et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a1840.
6. Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Endokrinologisk Selskabs DCS vejledning 2008  nr. 2 vedr. diabetes og hjertesygdom. Diabetes og hjertesygdom. DCS vejledning 2008. Nr.2
7. Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39.
8. Del Prato S. Megatrials in type 2 diabetes. From excitement to frustration? Diabetologia. 2009 Jul;52(7):1219-1226.
9. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. engl. J. Med. 2008 Jun 12;358(24):2545-2559.
10. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-2572.
11. Bredesen H, Lous J. Rygeafvænning. Specielt med henblik på den primære sundhedstjeneste? Ugeskr Læger 2009;171(9):683.
12. Tønnesen P. Anvendelse af farmaka til rygeafvænning. IRF, nr. 2, 2009.
13. Antithrombotic Trialists` Collaboration. Collaborative meta-analysis of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. ESPS-2. BMJ 2002;324:71-86.
14. The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin: randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1665-73.
15. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) Lancet 1996;348:1329-39.
16. Diener HC et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischemic attack in high-risk patients. MATCH. Lancet 2004;364:331-37.
17. Sacco R.L. et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. New Engl J Med. 2008;359:1238-51.
18. Sundhedsstyrelsens ”Vejledning om ordination af afhængighedsskabende lægemidler og om substitutionsbehandling af personer med opioidafhængighed af 8. juni 2007”.
19. L. Rejnmark, P. Vestergaard, and L. Mosekilde. Reduced fracture risk in users of thiazide diuretics. Calcif.Tissue Int. 2005;76:167-175, 2005.
20. Rejnmark L, Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk in patients treated with loop diuretics. Journal of Internal Medicine. 2006;259:117-124.
21. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes-a meta-analysis. Osteoporos Int. 2007;18:427-444.
22. Vestergaard P, Mosekilde L . Hyperthyroidism, Bone Mineral, and Fracture Risk- a meta-analysis. Thyroid. 2003;13:585-93
23. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Increased mortality in patients with a hip fracture-effect of pre-morbid conditions and post-fracture complications. Osteoporosis Int 2007;18:1583-93.
24. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, Cosman F, Lakatos P, Leung PC, Man Z, Mautalen C, Mesenbrink P, Hu H, Caminis J, Tong K, Rosario-Jansen T, Krasnow J, Hue TF, Sellmeyer D, Eriksen EF, Cummings SR . Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356:1809-182.
25. Tang BM, Eslick GD, Nowson C, Smith C, Bensoussan A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. The Lancet. 2007;370:657-666.
26. Vejledning til udredning og behandling af osteoporose. Dansk Knoglemedicinsk Selskab  2009.
27. Referenceprogram for behandling af patienter med apopleksi. Dansk Selskab for Apopleksi. 2009.
28. Meta analyse  i  "Clinical trials in cardivascular disease".af Julie E Burning ,JoAnn E. Manson og Paul M. Ridker 1999.side341 59. W. B.  Saunders Company.                                     
29. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R: MRC/BHF heart protection study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2003;361:2005-2016.
30. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338;b2376.
31. En metaanalyse i Antitrombotic Triallists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;32:71-86.

Interessekonflikter:

Lene Reuther:      Ingen
Jens Peter Kampmann:  Har undervist i Lif.
Hanne R. Christensen.  Har undervist i Lif. Holder foredrag om rationel farmakoterapi for forskellige lægemiddelvirksomheder.
Tage Lysbo Svendsen:  Har undervist og rådgivet for Astrazeneca, Boehringer-Ingelheim, MSD,
Berlin Chemie, Bristol Meyer Smith, Servier, Nycomed og Sanofi-
Aventis. Har været National Koordinator på ONTARGET studiet samt
redaktør for Hypertensionsnyt (Boehringer-Ingelheim).
Peter Vestergaard:  Foredrag for Sanofi-Aventis og Bayer. Studie om morfika og risiko for
knoglebrud og fald, Norpharma. Leveret data om hyppighed af hoftebrud, Novartis.

Niels Seersholm. Medlem af advisory board for GSK og Nycomed. Foredrag for GSK, Astra-Zeneca, Nycomed og Schering Plough

Jørgen Rungby. Konsulent for Sanofi-aventis, NovoNordisk, BMSAstra Zeneca, Eli Lilly, MSD.

Institut for Rationel Farmakoterapi 22-09-2010