Biologisk behandling: Need to know!

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Artikel fra månedsbladet Rationel farmakoterapi nr. 6, 2011

Af Ulrik Tarp­

­ Reumatologisk afdeling, Århus Universitetshospital, Århus Sygehus

En række lægemidler er blevet udviklet målrettet mod flere cytokiner og immunsystemets celler, der har betydning for sygdomsprocesser. Denne type nye præparater kaldes biologiske lægemidler.

Indikationsområder og anvendelse

De biologiske lægemidler har siden introduktion af TNF-α-hæmmerne for 10 år siden på afgørende vis ændret behandlingen og behandlingsmålene for en række sygdomme. Biologiske lægemidler er registreret til anvendelse ved flere typer sygdomme, herunder reumatoid artrit, ankyloserende spondylartrit, psoriasisartrit, juvenil artrit, psoriasis og inflammatoriske tarmsygdomme.

Omkring halvdelen af de anvendte biologiske lægemidler i Danmark bruges inden for det reumatologiske område og heraf ca. halvdelen til behandling af reumatoid artrit. Der er aktuelt godt 6.500 danske patienter med reumatologisk sygdom i biologisk behandling. Antallet af patienter i behandling siden introduktionen i 1999 har været stærkt stigende (Figur 1).

 

Effekt

Biologiske lægemidler tolereres generelt godt med relativt begrænsede bivirkninger. Lægemidlerne har god symptomlindrende og sygdomsmodificerende virkning. Således opnår ca. 2/3 af patienterne med reumatoid artrit tilfredsstillende sygdomskontrol med samtidig begrænsning af den varige ledskade bedømt ved radiologisk progression. Der foreligger nationale rekommendationer vedrørende behandlingsstart samt klinisk, biokemisk og radiologisk monitorering. Behandlingen er ofte langvarig (år).

Lægemidlerne administreres intravenøst hver 4.-8. uge (abatacept, tocilizumab, infliximab), hver 6.-12. måned (rituximab) eller subkutant hver, hver anden eller hver 4. uge (etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab).

Bivirkninger

Bakterielle infektioner

En øget risiko for infektioner er vist i flere kohortestudier. Der er således en 1-3 gange øget risiko for alvorlige  infektioner blandt patienter med reumatoid artrit behandlet med methotrexat og TNF-ƒÑ-hæmmere. Behandling med biologisk lægemiddel bør pauseres i tilfælde af infektion. Behandlingen kan genoptages, når infektionen er sufficient færdigbehandlet, og patienten er uden sygdomstegn.

Tuberkulose
Der er øget risiko for reaktivering af latent tuberkulose blandt patienter behandlet med TNF-ƒÑ-hæmmere. Screening forud for behandling med biologisk lægemiddel og antituberkuløs behandling ved tegn på latent tuberkulose har begrænset forekomsten. Tuberkulosescreening bør omfatte anamnese, herunder mulig eksposition, ophold i højendemiske tuberkuloseområder og klinisk mistanke om tuberkulose. Der bør udføres røntgenundersøgelse af thorax samt Interferon Gamma Release Assay (IGRA)-test (er der ikke adgang hertil, anvendes Mantoux-hudtest).

Kronisk hepatitis B og C
Reaktivering af kronisk hepatitis B er set under behandling med TNF-ƒÑ-hæmmere med meget varierende klinisk forløb, eventuelt akut fulminant leversvigt. Patienter bør undersøges for kronisk hepatitis B og C forud for behandling med biologisk lægemiddel og eventuelt behandles med antivirale midler.

Hjerteinsufficiens
Infliximab har i høje doser medført øget dødelighed blandt patienter med kronisk hjerteinsufficiens (NYHA-klasse III og IV) med ventrikel ejektionsfraktion (EF) mindre end 0,35. Der er ikke påvist øget dødelighed ved TNF-α-hæmmerbehandling (infliximab, adalimumab) blandt patienter med reumatoid artrit og Crohns sygdom.

Neoplasmer
Registerundersøgelser har ikke demonstreret øget mortalitet blandt mere end 12.000 patienter med reumatoid artrit behandlet med TNF-ƒÑ-hæmmere sammenlignet med patienter behandlet med syntetiske antireumatika.

Risikoen for udvikling af malign sygdom har i metaanalyser af patienter i kliniske studier (korttidsstudier) indikeret mulighed for øget risiko for neoplasme inden for måneder efter initiering af behandling. Observationelle studier har dog ikke kunnet replikere denne korttidsrisikoøgning, og undersøgelser med 6 års opfølgning blandt patienter i TNF-ƒÑ-behandling har ikke kunnet påvise øget cancerrisiko. Hos patienter med tidligere malign sygdom bør der udvises forsigtighed ved TNF-α-hæmmerbehandling. Der anbefales 5 års recidivfrihed før initiering. Data fra det engelske biologiske register demonstrerede ikke øget risiko for recidiv af den maligne sygdom blandt 177 patienter, der blev behandlet med TNF-α-hæmmer. Det må dog understreges, at det ikke er risikofrit at behandle alle reumatoid artrit patienter med tidligere malignitet med TNF-α-hæmmere.

Vaccination
Der anbefales årlig vaccination mod influenza, idet TNF-α-hæmmerbehandlede patienter har en øget risiko for komplicerende bakteriel infektion. Behandling med TNF-α-hæmmere og andre biologiske lægemidler synes ikke at influere på immunresponset. Hos patienter med lungesygdom bør vaccination med 23-valent pneumokokvaccine overvejes.

Operative indgreb
Ved elektive operative indgreb bør der pauseres med de biologiske lægemidler på grund af risikoen for infektion. Infektionsrisikoen har dog varieret, hvorfor konsensusbaserede anbefalinger ikke er mulige. En pragmatisk løsning er at pausere behandling med biologisk lægemiddel 4-5 halveringstider præoperativt svarende til præoperativ pause for etanercept og adalimumab på 1-2 uger, infliximab på 2-8 uger, certolizumab på 2-4 uger, golimumab 1-2 måneder, tocilizumab 4-8 uger og abatacept 2-8 uger. Behandlingen kan genoptages efter veloverstået operation, når eventuelle sting er fjernet, og der er ikke er tegn på mangelfuld sårheling eller infektion.

Graviditet
Begrænsede data er tilgængelige på dette område. Hverken dyreundersøgelser eller prospektive humane undersøgelser har demonstreret toksicitet ved eksponering for TNF-α-hæmmere under graviditeten. Internationalt rekommanderes, at TNF-α-hæmmerne (adalimumab, etanercept, infliximab) kan anvendes indtil udebleven menstruation eller positiv graviditetstest. Med baggrund i den begrænsede viden understreges det dog, at behandlingen skal ophøre, så snart graviditeten er konstateret. Behandling med abatacept og rituximab anbefales ophørt hhv. 10 uger og 12 mdr. før graviditet.

Tabel 1. Biologiske lægemidler.

TNF-α-hæmmere

Adalimumab Humaniseret monoklonalt antistof mod TNF-α
Certolizumab Fab-fragment af humaniseret TNF-α-inhibitor monoklonalt antistof
Etanercept Humaniseret solubelt rekombinant TNF-α-fusionsprotein
Golimumab Humaniseret monoklonalt antistof mod TNF-α
Infliximab Kimært mus-human monoklonalt antistof mod TNF-α

Anden virkningsmekanisme
Abatacept Ekstracellulær CTLA4-domæne fusionsprotein, der selektivt inhiberer T-celle-co-stimulation
Anakinra  Human rekombinant interleukin-1-receptor-antagonist
Rituximab Kimært monoklonalt anti-CD20-antistof, der depleterer
B-celler
Tocilizumab Humaniseret monoklonalt anti-interleukin-6-receptor-antistof

Konklusion

Biologiske lægemidler, hvoraf TNF-α-hæmmerne er de mest anvendte, har været banebrydende i behandlingen af flere lidelser, herunder reumatoid artrit. Lægemidlerne er gennemgående veltolererede med begrænsede bivirkninger. Vigtigst er en let øget risiko for alvorlige infektioner samt reaktivering af latent tuberkulose og kronisk hepatitis B. Relevant screening for disse lidelser bør foretages forud for behandlingsinitiering. I tilfælde af infektion under biologisk behandling bør behandlingen pauseres og først genoptages, når infektionen er velbehandlet. Der anbefales pausering i forbindelse med større elektive operative indgreb.

Patientvejledninger vedr. de anvendte biologiske lægemidler inden for reumatologien kan hentes på DANBIO-Dansk Reumatologisk Databases hjemmeside (www.danbio-online.dk/vejledning/patientinformation).

Institut for Rationel Farmakoterapi 19-06-2011

Referencer

• Carroll MB, Bond MI. Use of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in patients with chronic hepatitis B infection. Semin Arthritis Rheum. 2008 Dec;38(3):208-17.
• Dixon WG, Symmons DP. What effects might anti-TNFalpha treatment be expected to have on cardiovascular morbidity and mortality in rheumatoid arthritis? A review of the role of TNFalpha in cardiovascular pathophysiology. Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1132-6.
• Dixon WG, Watson KD, Lunt M, Mercer LK, Hyrich KL, Symmons DP; British Society For Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium; British Society for Rheumatology Biologics Register. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy on cancer incidence in patients with rheumatoid arthritis who have had a prior malignancy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Jun;62(6):755-63.
• Galloway JB, Hyrich KL, Mercer LK, Dixon WG, Fu B, Ustianowski AP, Watson KD, Lunt M, Symmons DP; BSRBR Control Centre Consortium; British Society for Rheumatology Biologics Register. Anti-TNF therapy is associated with an increased risk of serious infections in patients with rheumatoid arthritis especially in the first 6 months of treatment: updated results from the British Society for Rheumatology Biologics Register with special emphasis on risks in the elderly. Rheumatology (Oxford). 2011 Jan;50(1):124-31.
• Glintborg B, Østergaard M, Dreyer L, Krogh NS, Tarp U, Hansen MS, Rifbjerg-Madsen S, Lorenzen T, Hetland ML. Treatment response, drug survival, and predictors thereof in 764 patients with psoriatic arthritis treated with anti-tumor necrosis factor α therapy: results from the nationwide Danish DANBIO registry. Arthritis Rheum. 2011 Feb;63(2):382-90.
• Hetland ML, Christensen IJ, Tarp U, Dreyer L, Hansen A, Hansen IT, Kollerup G, Linde L, Lindegaard HM, Poulsen UE, Schlemmer A, Jensen DV, Jensen S, Hostenkamp G, Østergaard M; All Departments of Rheumatology in Denmark. Direct comparison of treatment responses, remission rates, and drug adherence in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from eight years of surveillance of clinical practice in the nationwide Danish DANBIO registry. Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):22-32.
• Hetland ML, Lindegaard HM, Hansen A, Pødenphant J, Unkerskov J, Ringsdal VS, Østergaard M, Tarp U. Do changes in prescription practice in patients with rheumatoid arthritis treated with biological agents affect treatment response and adherence to therapy? Results from the nationwide Danish DANBIO Registry. Ann Rheum Dis. 2008 Jul;67(7):1023-6.
• Hetland ML. DANBIO--powerful research database and electronic patient record. Rheumatology (Oxford). 2011 Jan;50(1):69-77.
• Härle P, Straub RH, Fleck M. Perioperative management of immunosuppression in rheumatic diseases--what to do? Rheumatol Int. 2010 Jun;30(8):999-1004.
• Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposure-adjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis. 2009 Jul;68(7):1136-45.
• Lunt M, Watson KD, Dixon WG; British Society for Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium, Symmons DP, Hyrich KL; British Society for Rheumatology Biologics Register. No evidence of association between anti-tumor necrosis factor treatment and mortality in patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum. 2010 Nov;62(11):3145-53.
• Nam JL, Winthrop KL, van Vollenhoven RF, Pavelka K, Valesini G, Hensor EM, Worthy G, Landewé R, Smolen JS, Emery P, Buch MH. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):976-86.
• Oren S, Mandelboim M, Braun-Moscovici Y, Paran D, Ablin J, Litinsky I, Comaneshter D, Levartovsky D, Mendelson E, Azar R, Wigler I, Balbir-Gurman A, Caspi D, Elkayam O. Vaccination against influenza in patients with rheumatoid arthritis: the effect of rituximab on the humoral response. Ann Rheum Dis. 2008 Jul;67(7):937-41.
• Ostensen M, Förger F. Treatment with biologics of pregnant patients with rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol. 2011 May;23(3):293-8.
• Raaschou P, Simard JF, Neovius M, Askling J; for the ARTIS study group. Does cancer that occurs during or after anti-tnf therapy have a worse prognosis?: A national assessment of overall and site-specific cancer survival in RA patients treated with biologics. Arthritis Rheum. 2011 Jan 18. doi: 10.1002/art.30247. [Epub ahead of print]
• Roux CH, Brocq O, Breuil V, Albert C, Euller-Ziegler L. Safety of anti-TNF-alpha therapy in rheumatoid arthritis and spondylarthropathies with concurrent B or C chronic hepatitis. Rheumatology (Oxford). 2006 Oct;45(10):1294-7.
• Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, Paulus HE, Mudano A, Pisu M, Elkins-Melton M, Outman R, Allison JJ, Suarez Almazor M, Bridges SL Jr, Chatham WW, Hochberg M, MacLean C, Mikuls T, Moreland LW, O'Dell
  J, Turkiewicz AM, Furst DE; American College of Rheumatology. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008 Jun 15;59(6):762-84.
• Salemi S, Picchianti-Diamanti A, Germano V, Donatelli I, Di Martino A, Facchini M, Nisini R, Biselli R, Ferlito C, Podestà E, Cappella A, Milanetti F, Rossi F, Amodeo R, Tabacco F, Di Rosa R, Laganà B, D Amelio R. Influenza vaccine administration in rheumatoid arthritis patients under treatment with TNFalpha blockers: safety and immunogenicity. Clin Immunol. 2010 Feb;134(2):113-20.
• Simard JF, Arkema EV, Sundström A, Geborek P, Saxne T, Baecklund E, Coster L, Dackhammar C, Jacobsson L, Feltelius N, Lindblad S, Rantapää-Dahlqvist S, Klareskog L, van Vollenhoven RF, Neovius M, Askling J. Ten years with biologics: to whom do data on effectiveness and safety apply? Rheumatology (Oxford). 2011 Jan;50(1):204-13.
• Singh JA, Christensen R, Wells GA, Suarez-Almazor ME, Buchbinder R, Lopez-Olivo MA, Ghogomu ET, Tugwell P. A network meta-analysis of randomized controlled trials of biologics for rheumatoid arthritis: a Cochrane overview. CMAJ. 2009 Nov 24;181(11):787-96. Epub 2009 Nov 2. Erratum in: CMAJ. 2010 May 18;182(8):806.
• Singh JA, Wells GA, Christensen R, Tanjong Ghogomu E, Maxwell L, Macdonald JK, Filippini G, Skoetz N, Francis D, Lopes LC, Guyatt GH, Schmitt J, La Mantia L, Weberschock T, Roos JF, Siebert H, Hershan S, Lunn MP, Tugwell P, Buchbinder R. Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb 16;(2):CD008794.
• Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ, Rieder HL, Ehlers S, Milburn HJ, Kampmann B, Hellmich B, Groves R, Schreiber S, Wallis RS, Sotgiu G, Schölvinck EH, Goletti D, Zellweger JP, Diel R, Carmona L, Bartalesi F, Ravn P, Bossink A, Duarte R, Erkens C, Clark J, Migliori GB, Lange C. The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J. 2010 Nov;36(5):1185-206.
• van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF, Dougados M, Emery P, Geborek P, Ioannidis JP, Jayne DR, Kallenberg CG, Müller-Ladner U, Shoenfeld Y, Stojanovich L, Valesini G, Wulffraat NM, Bijl M. EULAR recommendations for
  vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2011 Mar;70(3):414-22.
• van Assen S, Elkayam O, Agmon-Levin N, Cervera R, Doran MF, Dougados M, Emery P, Geborek P, Ioannidis JP, Jayne DR, Kallenberg CG, Müller-Ladner U, Shoenfeld Y, Stojanovich L, Valesini G, Wulffraat NM, Bijl M. Vaccination in adult patients with auto-immune inflammatory rheumatic diseases: a systematic literature review for the European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for vaccination in adult patients with auto-immune inflammatory rheumatic diseases. Autoimmun Rev. 2011 Apr;10(6):341-52.
• Verstappen SM, King Y, Watson KD, Symmons DP, Hyrich KL; BSRBR Control Centre Consortium, BSR Biologics Register. Concise report: anti-TNF therapies and pregnancy: outcome of 130 pregnancies in the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2011 May;70(5):823-6.

 Interessekonflikter
 Klaus Bendtzen har stiftet og har aktier I Biomonitor A/S, som udvikler testmetoder og yder klinisk service ifm. biologisk behandling
 Har holdt foredrag sponsoreret af Wyeth/Pfizer, Roche og Bristol-Meyers Squibb.