Farmakologisk behandling af overaktiv blære - hvad skal jeg vælge?

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Vær opmærksom på, at der er udgivet et nyt månedsblad om overaktiv blæresyndrom. Det nye månedsblad ligger her.

 

af Søren Brostrøm, IRF

Antimuskarinika er første linje ved medicinsk behandling af overaktiv blære, men den kliniske effekt er beskeden, bivirkninger er hyppige og de færreste patienter kan fastholdes på behandlingen. Behandlingen bør vurderes efter 2-4 ugers behandling, og der er stor individuel variation i effekt og bivirkninger. Ved utilstrækkelig effekt eller uaceptable bivirkninger kan præparatskift eller dosisændring forsøges. I daglig klinisk praksis kan man lade sig vejlede af bivirkningsprofil og pris ved valg af antimuskarinika. Et godt førstevalg er trospiumklorid i den almindelige formulering. Lokal østrogen kan tillægges for yderligere at reducere irritative gener hos postmenopausale kvinder med OAB og samtidig urogenital slimhindeatrofi.

Symptomer fra de nedre urinveje er uspecifikke og kan skyldes forhold både i og uden for de nedre urinveje. Symptomer, der relaterer sig til blærens reservoirfunktion er: pludselig bydende vandladningstrang (imperiøsitet, urgency), hyppig vandladning (pollakisuri, frequency), tranginkontinens (urgency urininkontinens, UUI), anstrengelsesinkontinens (stress urininkontinens) og natlig vandladning (nykturi).

Overaktiv blæresyndrom (OAB)

Overaktiv blæresyndrom (OAB) er et symptomatisk defineret syndrom med urgency, som det dominerende symptom, og evt. samtidig pollakisuri, nykturi eller UUI. Definitioner og diagnostiske kriterier for OAB/UUI er omstridte og patofysiologien dårligt belyst. Det er således uklart om ’urgency’ (den pludselige, bydende vandladningstrang) skal opfattes som et klart patologisk ’enten/eller’-fænomen, eller som en del af et kontinuum fra normal vandladningstrang.

OAB er hyppigt forekommende, med estimater fra befolkningsstudier der tyder på at omkring hver sjette borger over 40 år kan have det. Stigende alder og kvindeligt køn er risikofaktorer. Urgency og frequency kan være mindst ligeså belastende for patienten som evt. urinlækager (Milsom 2009).

Der er dårlig overensstemmelse mellem symptomer på overaktiv blære (urgency) og tilsvarende urodynamiske fund (detrusor overaktivitet) (Hosker 2008). OAB/UUI er som symptomatisk defineret syndrom uden veldefineret patofysiologi, med mange mulige konkurrerende årsager: detrusoroveraktivitet, aldersbetinget neuromuskulær degeneration, sensoriske forstyrrelser, postmenopausal slimhindeatrofi eller urogenital prolaps hos kvinder, prostatahypertrofi hos mænd, uhensigtsmæssige drikke- og vandlandingsvaner etc. Kausal terapi er sjældent muligt ved OAB/UUI, og førstevalgsbehandlingen derfor oftest konservativ og symptomlindrende.

Udredning

Alle patienter bør udredes med væske-vandladningsskema, urinundersøgelse m.v., jfr. Dansk Selskab for Almen Medicins kliniske vejledning ”Nedre urinvejssymptomer hos mænd og kvinder” (DSAM 2009). Hos kvinder bør man bl.a. udelukke urogenital prolaps (cystocele m.v.), stress urininkontinens (anstrengelsesurininkontinens) og udfyldninger i det lille bækken. Hos mænd bør prostatalidelser udelukkes. Hvis nykturi er det dominerende symptom bør natlig polyuri udelukkes med væske-vandladningsskemaet (natvolumen inkl. første morgenvandladning > 1/3 af døgnurinvolumen), og behandles specifikt ved væskerestriktion, diuretika og evt. antidiuretisk hormon.

Justering af væske- og vandladningsvaner bør altid forsøges før medicinsk behandling af OAB. Antimuskarinika er første linje ved medicinsk behandling; mekanismen antages at være en kompetetiv hæmning af muskarine receptorer på de glattes muskelceller i blærevæggen (detrusor), men central modulation af sensoriske signaler kan også være et led i virkningen (Andersson 2009). Antimuskarinika har fundet et støt stigende marked inden for det seneste par årtier, med først indførelsen af blæreselektive antimuskarinika, sidenhen M3-receptorselektive præparater og ændrede farmakodynamiske egenskaber.

Beskeden klinisk gevinst ved antimuskarinika

Der er ikke væsentlig forskel i effekt på OAB symptomer mellem de antimuskarinika, der findes på det danske marked: Emselex® (darifenacin), Toviaz® (fesoterodin), Kentera® (oxybutynin), Vesicare® (solifenacin), Detrusitol® (tolterodin) og Spasmo-Lyt® (trospiumklorid).

Effekten i forhold til placebo er meget beskeden: metaanalyser viser at aktiv behandling giver 1-2 færre miktioner pr. døgn og ½ færre inkontinensepisoder pr. døgn sammenlignet med placebo (Nabi 2009, Novara 2008, Chapple 2008, Andersson 2009, Shamliyan 2012). Reduktionen er typisk fra f.eks. 12 til 10 miktioner pr. døgn ved aktiv behandling (Dmochowski 2003).

Placeboeffekten er betydelig, med 41% i placebogrupperne der rapporterede at være blevet symptomfri eller væsentligt forbedret, og med kun 15% flere (altså 56 %) symptomfri eller væsentlig forbedrede ved aktiv behandling hvilket modsvarer et ’number needed to treat’ på 7 (Nabi 2009). Færre end 200 kontinente per 1000 behandlede kan således tilskrives farmakologisk behandling (Shamlyan 2012). Gevinsten vurderet ved livskvalitetsmål er yderst beskeden (Nabi 2009).

De fleste patienter ophører med behandlingen. I et dansk studie var det under halvdelen der fortsat indløste recept på antimuskarinika efter 6 måneder, efter 1 år var det under en fjerdedel og efter 2 år under en tiendedel. Trods dosering to gange dagligt på tom mave kunne flere dog fastholdes på trospiumklorid, hvor 36% holdt ved efter 1 år, 22% efter 2 år og 16% efter 3 år (Brostrøm 2009). Den lavere pris på generisk trospiumklorid kan have været medvirkende.

Bivirkninger er hyppige; fokus på CNS

Bivirkningerne ved antimuskarinika er hyppige og relaterede til antimuskarine receptorers vævsfordeling: hyppigst ses mundtørhed, derudover træg afføring/obstipation, øjentørhed og akkomodationsbesvær. Det M3-receptor selektive darifenacin (Emselex®) synes at have flere gastrointestinale bivirkninger. Transdermal oxybutin (Kentera®) er vist at have mundtørhed og obstipation på placebo-niveau, formentlig fordi aktive metabolitter fra first-pass metabolisme undgås og serumniveau er stabilt over døgnet. Plasteret tolereres dog dårligt af mange patienter grundet hudgener (Dmochowski 2002, Dmochowski 2005, Guay 2002, Appell 2003).

Effekt (og bivirkninger) er dosisrelateret. Dosistireringsstudier med Emselex® (darifenacin), Toviaz® (fesoterodin) og Vesicare® (solifenacin), har vist at omkring halvdelen af patienterne efter 2-4 ugers behandling kan fordoble dosis, med yderligere reduktion i inkontinensepisoder, men samtidig markant øgning i bivirkningsfrekvens (Steers 2005, Chapple 2005).

Der er stigende fokus på CNS-bivirkninger ved antimuskarin behandling (Banerjee 1991, Donnellan 1997, Katz 1998, Valsecia 1998). Acetylcholin spiller en væsentlig rolle i kognitive funktioner, og det er tilsyneladende svært at opfange CNS-bivirkninger ved uspecifikke, åbne spørgsmål der anvendes ved bivirkningsregistrering i de fleste RCTs (Diokno 2003, Appell 2001, Chapple 2005, Staskin 2007, Wagg 2006, Paquette 2011, Pagoria 2011).

Ved brug af mere specifikke målemetoder som EEG, søvnstudier og kognitive tests er fundet signifikante og væsentlige CNS-påvirkninger ved specielt oxybutinin, således svt. til 16 års ’hjernealdring’ i en population af raske ældre forsøgspersoner (Pietzko 1994, Todorova 2001, Kay 2005, Diefenbach 2003, Diefenbach 2005, Kay 2006, Katz 1998, Kay 2005, Lipton 2005). Data er primært for oralt administreret oxybutin, der ikke markedsføres i Danmark, men der savnes god evidens for at kunne udelukke CNS-påvirkning ved brug af den transdermale administration.

Centrale kognitive funktioner moduleres fortrinsvist af M1-receptorer, og stoffer med en anden receptorselektivitet kan derfor forventes at have en bedre CNS-profil. CNS-affektion ved de nævnte kognitive tests har således ikke kunnet demonstreres ved tolterodin og den M3-højselektive darifenacin (Emselex®), hvor evidensen er stærkeste for sidstnævnte (Kay 2005, Kay 2006, Kay 2005, Lipton 2005). Trospiumklorid (Spasmo-Lyt® m.v.), som er et hydrofil stof med beskeden evne til at passere blod-hjerne-barken synes heller ikke at have CNS-bivirkninger (Todorova 2001, Diefencbach 2003, Kay 2008, Geller 2012).

Hvad skal jeg vælge?

I betragtning af den beskedne effekt er behandlingen med de nyere antimuskarinika kostbar med udgifter på ca. 12-16 kr pr døgn ved anbefalede doser. Der er generelt tilskud til alle præparater. Trospiumklorid (Spasmo-Lyt® m.v.) er i den almindelige formulering (ikke depot) som det eneste præparat udsat for generisk konkurrence og sædvanligvis væsentligt billigere.

Alle antimuskarinika, med undtagelse af trospiumklorid (Spasmo-Lyt® m.v.), undergår hepatisk metabolisering via det cytokrom P450-afhængige enzymsystem i leveren. Hos en patient med polyfarmaci og interaktionspotentiale kan man derfor med fordel vælge trospiumklorid (Sand 2011).

I daglig klinisk praksis kan man lade sig vejlede af bivirkningsprofil og pris ved valg af antimuskarinika. I nedenstående tabel angiver  at præparatet er at foretrække, og  angiver at andre præparater er at foretrække. Et godt førstevalg er trospiumklorid i den almindelige formulering, under hensyn til pris, bivirkningsprofil, interaktionspotentiale og vedholdenhed. Ved manglende effekt kan optitrering med solifenacin (Vesicare®), darifencacin (Emselex®) eller fesoterodin (Toviaz®) forsøges. Ved obstipationstendens bør skiftes fra darifencacin (Emselex®). Ved udtalt mundtørhed kan oxybutinin plaster (Kentera®) forsøges, men patienten skal informeres om den store risiko for hudgener.

Der er stor individuel variation i effekt og bivirkninger. Ved utilstrækkelig effekt eller uaceptable bivirkninger kan præparatskift eller dosisændring forsøges. Da både effekt og bivirkninger ses indenfor de første 2-4 ugers behandling er der ikke grund til at fortsætte et givet behandlingsregime længere end dette. Ved behandlingssvigt efter forsøg med dosistitrering og to eller flere antimuskarinika kan patienten henvises til urogynækologisk eller urologisk specialafdeling med henblik på udredning og behandling, hvor bl.a. urodynamisk undersøgelse, intravesikal injekttion af botulinum toxin eller sakral neuromodulation kan tilbydes.

Andre farmaka

Flavoxat (Urispadol®) har været markedsført til blærespasmer siden 1972, men evidensen er mangelfuld og der er ikke udført randomiserede studier (Andersson 2009). Det tricykliske antidepressivum imipramin har været anvendt, men evidensen er mangelfuld og kardiovaskulære bivirkninger er hyppige (Hunsballe 2001; Andersson 2009). Både flavoxat og imipramin frarådes derfor.

Lokal østrogen kan reducere urgency hos postmenopausale kvinder med OAB og samtidig urogenital slimhindeatrofi. Tre mindre studier har vist effekt af same størrelsesorden som antimuskarinika på de irritative gener (urgency), men ikke på urinlækager (Cardozo 2001; Eriksen 1992; Enzelsberger 1991). Et randomiseret studie med tillæg af estriol vaginalcreme (Ovestin®) til toleterodin (Detrusitol®) hos postmenopausale kvinder med OAB, fandt at adjuverende lokal østrogen gav en yderligere reduktion af vandladningfrekvens og forbedring af den sygdomsspecifikke livskvalitet, sammenlignet med tolterodin alene (Tseng 2009). Effekten var dog beskeden, ca. ½ færre miktion pr. døgn.

Lokal østrogenbehandling anbefales ved irritative gener hos postmenopausale kvinder med OAB og samtidig urogenital slimhindeatrofi, og behandlingen bør fortsættes mindst 3-6 måneder for sikker effekt. Der er formentlig ikke forskel på effekt og sikkerhed for de forskellige lokale østrogenpræparater, og man kan lade sig vejlede af pris og administrationsmåder ved præparatvalg.

Ovestin® er håndkøbslægemiddel, men patienten kan ved receptudlevering sikres klausuleret tilskud (til pensionister og ved forandringer i vulva og vagina forårsaget af nedsat eller ophørt østrogenproduktion).

Interessekonflikter

Ingen

 habilitetserklaering_brostoem.pdf (220.1 KB)

Referencer

Andersson K-E, Chapple C, et al. Pharmacological Treatment of Urinary Incontinence. In: Fourth International Consultation On Incontinence (ICI) 2009.

Appell RA, Chancellor MB, Zobrist RH, Thomas H, Sanders SW. Pharmacokinetics, metabolism, and saliva output during transdermal and extended-release oral oxybutynin administration in healthy subjects. Mayo Clin Proc 2003;78: 696-702.

Appell RA, Sand P, Dmochowski R, Anderson R, Zinner N, Lama D, Roach M, Miklos J, Saltzstein D, Boone T, Staskin DR, Albrecht D; Overactive Bladder: Judging Effective Control and Treatment Study Group. Prospective randomized controlled trial of extended-release oxybutynin chloride and tolterodine tartrate in the treatment of overactive bladder: results of the OBJECT Study. Mayo Clin Proc 2001; 76: 358-63

Banerjee S, Routledge PA, Pugh S, Smith PM. Poisoning with oxybutynin. Hum Exp Toxicol 1991; 10: 225-6.

Brostrøm S, Hallas J. Persistence of antimuscarinic drug use. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 309-14.

Cardozo L, Rekers H, Tapp A, Barnick C, Shepherd A, Schussler B, Kerr-Wilson R, van Geelan J, Barlebo H, Walter S. Oestriol in the treatment of postmenopausal urgency: a multicentre study. Maturitas 1993; 18: 47-53.

Cardozo LD, Wise BG, Benness CJ. Vaginal oestradiol for the treatment of lower urinary tract symptoms in postmenopausal women--a double-blind placebo-controlled study. J Obstet Gynaecol 2001; 21: 383-5

Chapple C, Steers W, Norton P, Millard R, Kralidis G, Glavind K, Abrams P. A pooled analysis of three phase III studies to investigate the efficacy, tolerability and safety of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, in the treatment of overactive bladder. BJU Int. 2005; 95: 993-1001

Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z, et al. The Effects of Antimuscarinic Treatments in Overactive Bladder: An Update of a Systematic Review and Meta-Analysis. European urology 2008; 54: 543–562

Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, Wright DM, Bolodeoku J; for the STAR study group. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol 2005; 48: 464-470.

Choulot JJ, Mensire A, Saint Martin J. [Overdose of anticholinergic agents and confusional syndrome]. Ann Pediatr (Paris) 1989; 36: 714.

Cottenden A et al. Management Using Continence Products. In: Fourth International Consultation On Incontinence (ICI) 2009.

Dansk Selskab for Almen Medicin. Udredning og behandling af nedre urinvejssymptomer hos mænd og kvinder. DSAM 2009.

Diefenbach K, Arold G, Wollny A, Schwantes U, Haselmann J, Roots I. Effects on sleep of anticholinergics used for overactive bladder treatment in healthy volunteers aged > or = 50 years. BJU Int 2005; 95: 346-9.

Diefenbach K, Donath F, Maurer A, Quispe Bravo S, Wernecke KD, Schwantes U, Haselmann J, Roots I. Randomised, double-blind study of the effects of oxybutynin, tolterodine, trospium chloride and placebo on sleep in healthy young volunteers. Clin Drug Investig 2003; 23: 395-404.

Diokno AC, Appell RA, Sand PK, Dmochowski RR, Gburek BM, Klimberg IW, Kell SH; OPERA Study Group. Prospective, randomized, double-blind study of the efficacy and tolerability of the extended-release formulations of oxybutynin and tolterodine for overactive bladder: results of the OPERA trial. Mayo Clin Proc 2003; 78: 687-95.

Dmochowski RR, Davila GW, Zinner NR et al. Efficacy and safety of transdermal oxybutynin in patients with urge and mixed urinary incontinence. J Urol 2002; 168: 580-586.

Dmochowski RR, Davila GW, Zinner NR, Gittelman MC, Saltzstein DR, Lyttle S, Sanders SW; For The Transdermal Oxybutynin Study Group. Efficacy and safety of transdermal oxybutynin in patients with urge and mixed urinary incontinence. J Urol 2002; 168: 580-6.

Dmochowski RR, Nitti V, Staskin D, Luber K, Appell R, Davila GW. Transdermal oxybutynin in the treatment of adults with overactive bladder: combined results of two randomized clinical trials. World J Urol 2005; 23: 263-70

Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR et al. Comparative effficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolteridine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence. Urology 2003; 62: 237-242.

Donnellan CA, Fook L, McDonald P, Playfer JR. Oxybutynin and cognitive dysfunction. BMJ. 1997; 315: 1363-4.

Enzelsberger H, Kurz C, Schatten C, Huber J. [The effectiveness of intravaginal estriol tablet administration in women with urge incontinence]. Geburtshilfe Frauenheilkd 1991; 51: 834-8

Eriksen PS, Rasmussen H. Low-dose 17 beta-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a double-blind placebo controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 44: 137-44.

Geller EJ, Crane AK, Wells EC, Robinson BL, Jannelli ML, Khandelwal CM, Connolly A, Parnell BA, Matthews CA, Dumond JB, Busby-Whitehead J. Effect of anticholinergic use for the treatment of overactive bladder on cognitive function in postmenopausal women. Clin Drug Investig 2012; 32: 697-705.

Gilja I, Radej M, Kovacić M, Parazajder J. Conservative treatment of female stress incontinence with imipramine. J Urol 1984; 132: 909-11.

Guay. ASHP 2002. Poster

Hosker G et al. Dynamic Testing. In: Fourth International Consultation On Incontinence (ICI) 2009.

Hunsballe JM, Djurhuus JC. Clinical options for imipramine in the management of urinary incontinence. Urol Res 2001; 29: 118-25.

Jackson S, Shepherd A, Brookes S, Abrams P. The effect of oestrogen supplementation on post-menopausal urinary stress incontinence: a double-blind placebo-controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 711-8.

Jonas U, Rackley RR. Re: Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, Wright DM, Bolodeoku J. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol 2005; 48: 464-70.

Katz IR, Sands LP, Bilker W, DiFilippo S, Boyce A, D'Angelo K. Identification of medications that cause cognitive impairment in older people: the case of oxybutynin chloride. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 8-13.

Kay G, Crook T, Rekeda L, Lima R, Ebinger U, Arguinzoniz M, Steel M. Differential effects of the antimuscarinic agents darifenacin and oxybutynin ER on memory in older subjects. Eur Urol 2006; 50: 317-26.

Kay GG, Ebinger U. Preserving cognitive function for patients with overactive bladder: evidence for a differential effect with darifenacin. Int J Clin Pract 2008; 62: 1792-800.

Kay GG, Wesnes KA. Pharmacodynamic effects of darifenacin, a muscarinic M selective receptor antagonist for the treatment of overactive bladder, in healthy volunteers. BJU Int 2005; 96: 1055-62.

Lipton RB, Kolodner K, Wesnes K. Assessment of cognitive function of the elderly population: effects of darifenacin. J Urol 2005; 173: 493-8.

Milsom I, Abrams P, Cardozo L, Roberts RG, Thuroff J, Wein AJ. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. British Journal of Urology International 2001; 87: 760-6.

Moehrer B, Hextall A, Jackson S. Oestrogens for urinary incontinence in women. Cochrane Database Syst Rev 2003; (2): CD001405.

Nabi G, Cody JD, Ellis G, Hay-Smith J, Herbison GP. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults (Review). The Cochrane Library 2009, Issue 2

Novara G, Galfano A, Secco S et al. A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials with Antimuscarinic Drugs for Overactive Bladder. European Urology 2008; 54: 740–764

Pagoria D, O'Connor RC, Guralnick ML. Antimuscarinic drugs: review of the cognitive impact when used to treat overactive bladder in elderly patients. Curr Urol Rep 2011; 12: 351-7.

Paquette A, Gou P, Tannenbaum C. Systematic review and meta-analysis: do clinical trials testing antimuscarinic agents for overactive bladder adequately measure central nervous system adverse events? J Am Geriatr Soc 2011; 59: 1332-9.

Pietzko A, Dimpfel W, Schwantes U, Topfmeier P Influences of trospium chloride and oxybutynin on quantitative EEG in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 337-43.

Rufford J, Hextall A, Cardozo L, Khullar V. A double-blind placebo-controlled trial on the effects of 25 mg estradiol implants on the urge syndrome in postmenopausal women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14: 78-83.

Sand PK, Rovner ES, Watanabe JH, Oefelein MG. Once-daily trospium chloride 60 mg extended release in subjects with overactive bladder syndrome who use multiple concomitant medications: Post hoc analysis of pooled data from two randomized, placebo-controlled trials.
Drugs Aging. 2011; 28: 151-60.

Shamliyan T, Wyman JF, Ramakrishnan R, Sainfort F, Kane RL. Benefits and harms of pharmacologic treatment for urinary incontinence in women: a systematic review.
Ann Intern Med 2012; 156: 861-74, W301-10.

Staskin D, Sand P, Zinner N, Dmochowski R; Trospium Study Group. Once daily trospium chloride is effective and well tolerated for the treatment of overactive bladder: results from a multicenter phase III trial. J Urol 2007; 178 (3 Pt 1): 978-83

Steers W, Corcos J, Foote J, Kralidis G. An investigation of dose titration with darifenacin, an M3-selective receptor antagonist. BJU Int 2005; 95: 580-6.

Todorova A, Vonderheid-Guth B, Dimpfel W. Effects of tolterodine, trospium chloride, and oxybutynin on the central nervous system. J Clin Pharmacol 2001; 41: 636-44.

Tseng LH, Wang AC, Chang YL, Soong YK, Lloyd LK, Ko YJ. Randomized comparison of tolterodine with vaginal estrogen cream versus tolterodine alone for the treatment of postmenopausal women with overactive bladder syndrome. Neurourol Urodyn 2009; 28: 47-51.

Ulmsten U, Petros PE. Intravaginal slingplasty (IVS): An ambulatory surgical procedure for treatment of female urinary incontinence. Scand J Urol Nephrol 1995; 29: 75-82

Valsecia ME, Malgor LA, Espíndola JH, Carauni DH. New adverse effect of oxybutynin: "night terror". Ann Pharmacother 1998; 32: 506.

Versi E, Cardozo L. Estrogens and the lower urinary tract function. London: Blackwell Scientific; 1988.

Wagg A, Wyndaele JJ, Sieber P. Efficacy and tolerability of solifenacin in elderly subjects with overactive bladder syndrome: a pooled analysis. Am J Geriatr Pharmacother 2006; 4: 14-24

Walter S. Detrusor hyperreflexia in female urinary incontinence treated pharmacologically. Urol Int 1978; 33: 316-21.