Fornuftig lægemiddelbehandling

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Af Dorte Glintborg og Niels C Heebøll-Nielsen, IRF.

Novembernummeret af Rationel Farmakoterapi indeholdt et indlæg om fornuftig lægemiddelbehandling. Indlægget peger på, at etodolac er dyrere end ibuprofen og sjældent eller aldrig er bedre. Det nævnes også, at præparater med oxycodon ikke har fordele frem for morfinpræparater, som er meget billigere. 

Disse argumenter har Norpharma protesteret imod, og firmaet kritiserer endvidere, at »påstande om forskelle mellem lægemidler i alle afsnit er angivet uden referencer, uden hensyntagen til forskelle i væsentlige bivirkninger og er skrevet i et sprog, der kan betvivle objektiviteten af IRFs rekommandationer af lægemidler i de anførte lægemiddelgrupper«. 

Til dette kritikpunkt skal fremhæves, at argumenterne i artiklen er baseret på den Nationale Rekommandationsliste, som er udarbejdet af en specialistgruppe, hvis medlemmer er udpeget af de relevante specialeselskaber uafhængigt af IRF. Rekommandationerne har endvidere været i høring hos selvsamme specialeselskaber, Lif, Danske regioner samt relevante patientforeninger, herunder Gigtforeningen. Samtlige referencer findes på Den Nationale Rekommandationsliste (1).

I det følgende skal kort gengives specialistgruppens konklusioner vedr. etodolac og depotoxycodon (OxyContin).

Etodolac
I gruppen af NSAID er følgende stoffer med forbehold for særlige tilfælde rekommanderet som ligeværdige mht. effekt og bivirkninger anvendt i de angivne ækvieffektive doser:
Ibuprofen 1.200 mg
Dexibuprofen 600 mg
Etodolac 400 mg
Nabumeton 1.000 mg   
Naproxen 500 mg.

Intet præparat anbefales som bedre end andre.

 
Der er ingen tvivl om, at etodolac, som er en selektiv COX-2-hæmmer, er blandt de NSAID, som har den laveste gastrointestinale risiko, men dermed ikke sagt, at etodolac har større gastrointestinal sikkerhed end ibuprofen, ligesom man samtidig må se på den kardiovaskulære sikkerhed.

Problemet er, at der findes meget få langtidsundersøgelser, hvor etodolac er sammenlignet med andre NSAID. Norpharma henviser til et enkelt arbejde (2), som angiveligt skulle vise, at etodolac 300 og 1.000 mg dgl. giver mindre risiko for ulcus og blødning end en alt for høj dosis ibuprofen 2.400 mg dgl., og selv om der hos nogle patienter i undersøgelsen også anvendes en for høj dosis etodolac ift. til, at anbefalet maksimaldosis er 600 mg dgl., kan man ikke konkludere, at etodolac er mere sikkert end ibuprofen i de normalt anbefalede doser. Undersøgelsen er af ringe kvalitet med metodemæssige problemer såsom manglende redegørelse for, hvordan randomiseringen eller blindingen er foretaget, og hvordan ca. 20 % af patienterne, som fik lavdosissteroid (<5 mg prednisolon), var fordelt i de forskellige grupper. Endelig fremgår det ikke, hvordan »ulcus og blødning« er defineret. Er det kun de komplicerede gastrointestinale hændelser, som indgår, eller har man også medtaget symptomatiske ulcera, som det fx var tilfældet i det tidligere CLASS-studie med celecoxib, som blev stærkt kritiseret for selektiv datarapportering.
Hvad angår den kardiovaskulære sikkerhed er sagen imidlertid en helt anden.

Det er i de seneste år blevet kendt, at NSAID med især stor COX-2-selektivitet øger risikoen for kardiovaskulære hændelser. Etodolac er ifølge produktresumeet en selektiv COX-2-hæmmer. I et netop udarbejdet holdningspapir fra Dansk Cardiologisk Selskab konkluderede man således (3), at:

• NSAID-præparater som overvejende udviser COX-2-selektive egenskaber såsom rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, etodolac, diclofenac, piroxicam og meloxicam må betragtes som havende en højere kardiovaskulær risikoprofil end de overvejende COX-1-selektive NSAID-præparater som f.eks. acetylsalicylsyre (højdosis), naproxen og ibuprofen.
• Hvis NSAID-behandling hos patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom er nødvendig, bør man vælge et mere COX-1-selektivt NSAID-præparat og behandle med mindst mulige dosis (eks. naproxen < 500 mg dgl. eller ibuprofen < 1.200 mg dgl.) i så kort en periode som muligt.

Selvom der, på baggrund af epidemiologiske data, ikke er set en øget kardiovaskulær risiko af etodolac, er der ikke evidens i form af randomiserede studier, som afkræfter hypotesen om, at risikoen hænger sammen med COX-2 selektiviteten (tilføjelse i forhold til den trykte version) .

Ud fra en samlet vurdering af gastrointestinal og kardiovaskulær sikkerhed må IRF ligesom Dansk Cardiologisk Selskab konkludere, at ibuprofen trods alt er et mere sikkert valg end etodolac, og så er det i øvrigt væsentligt billigere. Todolac 400-600 mg/døgn koster 6,46-9,82 kr. mod ibuprofen 1.200-(1.800) mg/døgn 1,02-1,44 kr.

Oxycodon
Af Den Nationale Rekommandationsliste fremgår, at oxycodon i depotform (OxyContin) og morfin i depotform (Contalgin, Depolan, Doltard, Malfin) er ligeværdige. Dette udsagn står i kontrast til Norpharmas argumenter om, at OxyContin har færre bivirkninger end morfin samt en mere forudsigelig farmakokinetik på grund af højere biotilgængelighed, som gør, at det kan optitreres hurtigere.

 
Om bivirkningerne konkluderede specialistgruppen følgende: 

•  Der er i enkelte studier fundet mindre, men ikke konsistente forskelle i bivirkninger mellem morfin og andre opioider. Det er specialistgruppens vurdering, at der ikke er holdepunkter for klinisk betydende forskelle i bivirkninger som kvalme, opkastning, obstipation, kløe, hallucinationer, sedation og toleransudvikling.

Vedr. argumentet om hurtigere optitrering, som i høj grad er blevet praksis på ortopædkirurgiske afdelinger, konkluderede specialistgruppen:

• Forskellen er ikke vist i kliniske studier, og specialistgruppen har ikke fundet denne forskel klinisk relevant.

Nyere studier fra USA antyder endvidere, at oxycodon har et større misbrugspotentiale en morfin (4,5).

Prisen for ækvieffektive døgndoser fx OxyContin 40 mg versus Contalgin 60 mg er hhv. 20,52 kr. og 5,78 kr.

Referencer
1. http://irf.dk/dk/rekommandationsliste/.
2. David H Neustadt. Double blind evaluation of the longterm effects of etodolac versus ibuprofen in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997;(suppl 47)24:17-22.
3. http://www.cardio.dk/sw13700.asp
4. Cicero TJ, Dart RC, Inciardi JA, Woody GE, Schnoll S, Munoz A. The development of a comprehensive risk-management program for prescription opioid analgesics: researched abuse, diversion and addiction-related surveillance (RADARS). Pain Med 2007; 8:157-70.
5. Davis WR, Johnson BD. Prescription opioid use, misuse, and diversion among street drug users in New York City. Drug Alcohol Depend 2008; 92: 267-76.