Skal patienter i dipyrida-mol-acetylsalicylsyre-tromboseprofylakse altid skiftes til clopidogrel?

Månedsbladet opdateres ikke efter udgivelsen. Indholdet afspejler den aktuelle evidens på udgivelsestidspunktet.

Af Andreas J. T. Pedersen­, Ulla Hedegaard­, Per Damkier­
Afdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi, Odense Universitetshospital

Lægemiddelinformationen på Odense Universitetshospital har modtaget et spørgsmål fra en alment praktiserende læge om, hvorvidt nuværende guidelines anbefaler skift til clopidogrel fra allerede igangsat behandling med acetylsalicylsyre (ASA) plus dipyridamol i depotformulering (Persantin Retard) til sekundær profylakse af nonkardioembolisk iskæmisk apopleksi og transitorisk iskæmisk anfald.

Ifølge aktuelle anbefalinger fra Dansk Selskab for Apopleksi (1) samt Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (2) er såvel clopidogrel 75 mg dagligt som monoterapi eller ASA 50-75 mg dagligt kombineret med dipyridamol i depotformulering 200 mg to gange dagligt acceptable 1. linjevalg som pladehæmmerbehandling efter nonkardioembolisk cerebralt infarkt eller transitorisk iskæmisk anfald. Disse anbefalinger er hovedsageligt baserede på et stort head-to-head studie med 20.322 patienter med nylig nonkardioembolisk iskæmisk apopleksi (3). Studiet viste ikke signifikant forskel i forebyggelse af apopleksi mellem ASA plus dipyridamol i depotformulering og clopidogrel (9,0% vs 8,8%, hazard ratio (HR) 1,01; 95% konfidensinterval (CI) 0,92-1,11) eller for det kombinerede sekundære endepunkt af apopleksi, myokardieinfarkt eller vaskulær død (13,1% vs 13,1%, HR 0,99; 95% CI 0,92-1,07). Forekomsten af intrakraniel blødning var lidt større i ASA plus dipyridamol-gruppen (1,4% vs 1,0%, HR 1,42; 95% CI 1,11-1,83), men der var ingen signifikant forskel i den samlede risiko for ny apopleksi eller alvorlig blødning (11,7% vs 11,4% for hhv. ASA-dipyridamol og clopidogrel gruppen, HR 1,03; 95% CI 0,95-1,11). Ifølge Basislisten for Region Syddanmark (4) samt Institut for Rationel Farmakoterapis Nationale Rekommandationsliste (5) bør dipyridamol altid gives i kombination med 75 mg ASA dagligt, dette af hensyn til optimal forebyggelse af akut myokardieinfarkt. Sidstnævnte reference anbefaler følgelig ikke anvendelse af kombinationspræparatet Asasantin Retard, som kun giver en døgndosis af ASA på 50 mg (5). 

Afhængigt af individuelle patientforhold såsom co-morbiditet, patientens præference, compliance og potentielle bivirkninger kan et specifikt behandlingsregime være særligt velegnet. Clopidogrel anbefales ved samtidig perifer vaskulær sygdom, iskæmisk hjertesygdom og/eller migræne, mens ASA plus depot-dipyridamol foretrækkes for patienter med forventet behov for kirurgiske indgreb (2). I en post hoc-analyse af ovennævnte head-to-head-studie fandtes signifikant højere forekomst af medicinophør i ASA-dipyridamol-gruppen vs patienter i behandling med clopidogrel (18% vs 12,5% efter 90 dage, p = 0,006), idet forskellen skyldtes hyppigere bivirkninger i ASA-dipyridamol-gruppen, primært i form af hoved-
pine (6). Prismæssigt er behandling med clopido-grel billigst, idet en defineret daglig dosis af clopidogrel koster ca. � øre i forhold til omtrent 5 kr. for behandling med ASA plus dipyridamol i depotformulering (7-9). Ud fra lægemidlernes kinetik og dynamik kan et terapiskift ske dag til dag (10).

Konklusion

For sekundær profylakse af nonkardioembolisk iskæmisk apopleksi og transitorisk iskæmisk anfald er behandling med clopidogrel monoterapi eller ASA plus dipyridamol-depotkapsler effektmæssigt ligeværdige. Flere forhold taler for anbefaling af clopidogrel som 1. valgsbehandling, herunder fordele forbundet med monoterapi, en lavere forekomst af behandlingsophør som følge af bivirkninger, den høje prævalens af iskæmisk hjertesygdom blandt patienter med apopleksi samt en fordelagtig prisudvikling for clopidogrel versus ASA-dipyridamol. Patienter, der er i aktuel vellykket, veltålt og velindiceret behandling med ASA og dipyridamol-depotkapsler, behøver dog ikke obligatorisk at få ændret deres pladehæmmerbehandling til clopidogrel. Såfremt der ønskes monoterapi og billigere behandling, kan et sådant terapiskift ske fra dag til dag.

Korrespondance
Ulla Hedegaard, uhedegaard@health.sdu.dk.

Habilitet 

Litteraturreferencer
1. Referenceprogram for behandling af patienter med apopleksi og TCI. Dansk Selskab for Apopleksi. 2013
2. Behandlingsvejledning for Tromboseprofylakse som Sekundær Profylakse ved Apopleksi. RADS
Behandlingsvejledninger (Citeret 2015-08-07) http://www.rads.dk/
3. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, Palesch Y, Martin RH, Albers GW, Bath P, Bornstein N, Chan BP, Chen ST, Cunha L, Dahlöf B, De Keyser J, Donnan GA, Estol C, Gorelick P, Gu V, Hermansson K, Hilbrich L, Kaste M, Lu C, Machnig T, Pais P, Roberts R, Skvo-rtsova V, Teal P, Toni D, Vandermaelen C, Voigt T, Weber M, Yoon BW; PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med. 2008 Sep 18;359(12):1238-51.
4. Apopleksi og TCI (K). Basislisten - lægemiddelanbefalinger. sundhed.dk. (Citeret 2015-08-07)
http://www.sundhed.dk
5. Midler mod blodpropper. National rekommandationsliste. Institut for Rationel Farmakoterapi. (Cit-eret 2015-08-07). http://www.irf.dk
6. Bath PM, Cotton D, Martin RH, Palesch Y, Yusuf S, Sacco R, Diener HC, Estol C, Roberts R; PRoFESS Study Group. Effect of combined aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel on functional outcome and recurrence in acute, mild ischemic stroke: PRoFESS subgroup analysis. Stroke. 2010 Apr;41(4):732-8.
7. Hjertemagnyl®. pro.medicin.dk (Citeret 2015-08-07) http://www.pro.medicin.dk/
8. Clopidogrel "Teva". pro.medicin.dk (Citeret 2015-08-07) https://pro.medicin.dk/
9. Persantin®. pro.medicin.dk (Citeret 2015-08-07) http://www.pro.medicin.dk/
10. LIWEB database. The Drug Information Center, København, Denmark. Case no 3122 (2015)