Lixiana (edoxaban)

Det fjerde ”nye” orale antikoagulantika (NOAK). Samme effekt, men lidt billigere.

Konklusion

Lixiana (edoxaban) er det fjerde Non-vitamin K Orale Antikoagulantia (NOAK) i Danmark, sammen med Eliques (apixaban), Xarelto (rivaroxaban) og Pradaxa (dabigatran). Lixiana er godkendt til forebyggelse af embolier hos patienter med non-valvulær atrieflimmer (NVAF) med en eller flere risikofaktorer og til behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiv heraf. Til begge indikationer er Lixiana ikke dårligere end warfarin til at forebygge embolier og har en statistisk signifikant lavere forekomst af større blødninger. Den lavere blødningsrisiko er specielt udtalt sammenlignet med patienter i warfarinbehandling, som ikke er i terapeutisk niveau >70% af tiden. Der foreligger ikke studier, hvor Lixiana er sammenlignet direkte med de øvrige NOAKs, og grundet forskelle i studiedesign er det vanskeligt at sammenligne stofferne.

Overordnet set er det IRF’s vurdering, at Lixiana kan anvendes på linje med de øvrige NOAKs til forebyggelse af embolier hos patienter med NVAF eller til behandling af DVT og LE hos patienter, hvor warfarin er kontraindiceret, eller hvor tid i terapeutisk interval i over 70% af tiden ikke kan opnås med warfarinbehandling. Prisen for Lixiana ligger aktuelt 4-14% under prisen for de øvrige NOAKs.
Hos patienter med NVAF, som har en nyrefunktion højt i normal-området (GFR >80-95 mL/min), bør en af de øvrige NOAKs foretrækkes, da effekten af Lixiana ser ud til at være mindre i denne patientgruppe (1,2).

Baggrund

Lixiana er en direkte faktor Xa-hæmmer og virker ved reversibel at hæmme faktor Xa, hvorved aktiveringen af koagulationskaskaden nedsættes. Det er ikke nødvendigt at monitorere INR under behandlingen, da de fleste patienter er velbehandlet på de anbefalede doser, og dels fordi effekten af NOAKs på INR er variabel og afhænger af analysemetoden. Lixiana er godkendt til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF med en eller flere risikofaktorer såsom kongestivt hjertesvigt, hypertension, alder ≥ 75 år, diabetes mellitus, tidligere apopleksi eller transitorisk iskæmisk anfald. Desuden er det godkendt til behandling af DVT og LE samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (1). For sammenligning med øvrige orale antikoagulantika se tabel 1.

Lixiana findes som tabletter i styrken 15, 30 og 60 mg. Standarddosis er 60 mg x 1 dagligt og kan tages uafhængig af føde. Ved nedsat nyrefunktion (GFR mellem 15-50 mL/min), vægt ≤60kg eller samtidig behandling med P-glykoprotein-hæmmere: ciclosporin, dronedaron, erythromycin eller ketoconazol skal dosis nedsættes til 30 mg x 1 dagligt. Ved DVT/LE skal behandlingen forudgås af mindst 5 dages behandling med (lavmolekylær) heparin, forskelligt fra rivaroxaban og apixaba,n som opstartes direkte i høj dosis og efterfølgende reduceres til vedligeholdelsesdosis. Ved skift fra warfarin kan Lixiana behandling opstartes, når INR er under 2,5 (1).

Ligesom de øvrige direkte faktor Xa-hæmmere er Lixiana kontraindiceret ved nedsat nyrefunktion GFR <15 mL/min, ved pågående større blødning eller svært nedsat leverfunktion(1).

Effekt

Lixiana er undersøgt i to fase 3-studier til henholdsvis behandling af NVAF (ENGAGE AF-TIMI studiet) og behandling af DVT/LE (Hokusai-VTE studiet)(3,4). I begge studier blev warfarin brugt som komparator. Der er ikke lavet kliniske studier, som direkte sammenligner Lixiana med øvrige NOAKs.

ENGAGE AF-TIMI var et randomiseret non-inferiority (ikke forskellig) studie med i alt 21.105 patienter med dokumenteret NVAF inden for de sidste 12 måneder og en CHADS2-score på over 1 (svarende til CHA2DS2VASc over 2). Patienter med større blødningsrisiko, GFR<30 mL/min, dobbelt pladehæmmerbehandling blev ekskluderet. Det primære endepunkt var tid til første apopleksi eller systemisk emboli, og det primære sikkerhedsendepunkt var større blødning. Patienterne blev randomiseret til enten warfarin (n=7.036), edoxaban 60 mg x 1 dagligt (n=7.035) eller edoxaban 30 mg x 1 dagligt (n=7.034). Hos patienter med nedsat nyrefunktion eller behandling med p-glycoprotein-hæmmere blev dosis af edoxaban halveret. Patienterne havde en median follow-up tid på 2,8 år. Overordnet set viste studiet, at edoxaban 60 mg dagligt ikke var dårligere end warfarin til at forebygge apopleksier med en tendens til at være bedre (Tabel 2). Subgruppeanalysen viste, at effekten af edoxaban tenderede til at være dårligere end warfarin i gruppen af patienter med GFR>80 med en hazard ratio på 1,47 (CI95%: 0,89 til 2,45) (5). Desuden sås en tendens til, at forskellen mellem warfarin og edoxabarin var mindre i Vesteuropa sammenlignet med resten af verden, specielt Asien (6). Lignende er også set for de øvrige NOAKs og skyldes formentlig, at warfarinbehandlingen er bedre styret i Vesteuropa.

Hokusai-VTE-studiet var et randomiseret non-inferiority studie med i alt 8.292 patienter med symptomatisk proksimal DVT og/eller LE. Patienter med DVT/LE på baggrund af cancer blev ekskluderet. Patienterne blev randomiseret til enten warfarin eller edoxaban 60 mg x 1 dgl. forudgået af mindst fem dages behandling med (lavmolekylær) heparin. Patienterne blev behandlet i 3-12 måneder, og det primære endepunkt var forekomsten af DVT/LE efter 12 måneder. Overordnet set var edoxaban ikke dårligere end warfarin med en tendens til en lavere forekomst af DVT/LE hos de edoxaban behandlede (Tabel 2).

Bivirkninger

I ENGAGE AF-studiet var der statistisk signifikant færre større blødninger i 60 mg edoxaban-gruppen sammenlignet med warfarin. Specielt forekomsten af intrakranielle blødninger var nedsat. Der var en lidt større forekomst gastrointestinale blødninger i edoxaban-gruppen. I Hokusai-VTE-studiet var der ikke forskel på forekomsten af større blødninger, mens der var signifikant færre mindre blødninger af klinisk betydning (Tabel 3).

Af ikke blødningsrelaterede bivirkninger var der marginalt flere gastrointestinale bivirkninger hos de edoxaban behandlede sammenlignet med warfarin (6,3% vs 6% for diarre; 3,4% vs. 2,8% for kvalme; 2,1% vs. 1,9% for gastritis and 1,8% vs. 1,6% for dyspepsi) (5).

Interaktioner

Edoxaban er et substrat for p-glykoprotein, hvorfor dosis skal nedsættes til 30 mg x 1 dagligt ved behandling med potente hæmmere som dronadrone, clarithromycin, erythromycin, vise svampemidler (ketoconazol, itraconazol, posaconazol) og ciclosporin. Det er ikke nødvendigt med dosisjustering ved behandling med verapamil og amiodaron. Behandling med induktorer af p-glykoprotein, som rifampicin, bør undgås (1).

Pris

Priser pr. 7. september 2016. Priserne kan skifte hver 14. dag. Aktuelle priser fremgår af http://www.medicinpriser.dk ­Baseret på typisk dosering af warfarin.
Der er pr. 7. september 2016 generelt tilskud til Lixiana.

Referencer

1. European Medicines Agency. Produktresume. Lixiana [Internet]. 2016 [cited 2016 Jun 19]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/da_DK/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002629/WC500189045.pdf
2. FDA. Label (US Produktresume). SAVAYSA (edoxaban) [Internet]. 2015 [cited 2016 Jun 19]. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206316s002lbl.pdf
3. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New England Journal of Medicine. 2013 Nov 28;369(22):2093–104. 
4. Investigators TH-V. Edoxaban versus Warfarin for the Treatment of Symptomatic Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2013 Oct 10;369(15):1406–15. 
5. European Medicines Agency. Lixiana : EPAR - Public assessment report [Internet]. 2015 04 [cited 2016 Jun 19]. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002629/WC500189047.pdf
6. Gómez-Outes AA, Terleira-Fernández A-I, Calvo-Rojas G, Suárez-Gea ML, Vargas-Castrillón E. Direct oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: meta-analysis by geographic region with a focus on european patients. Br J Clin Pharmacol. 2016 May 1;n/a-n/a. 
7. Altman DG, Andersen PK. Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event. BMJ. 1999 Dec 4;319(7223):1492–5. 
8. Altman DG. Confidence intervals for the number needed to treat. BMJ. 1998 Nov 7;317(7168):1309–12.